Sommaire des motifs de décision portant sur Brineura
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Brineura est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Brineura
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Brineura
SMD émis le : 2019-05-09
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Brineura.
Cerliponase alfa
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02484013 - 150 mg/5 mL, solution, perfusion intracérébroventriculaire
BioMarin International Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 216539
Le 19 décembre 2018, Santé Canada a émis à l'intention de BioMarin International Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Brineura.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Brineura est considéré comme étant favorable pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également connue sous le nom de carence en tripeptidyl peptidase 1 (TPP1).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Brineura est un traitement de remplacement enzymatique qui contient la substance active cerliponase alfa. Brineura a été autorisé pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également connue sous le nom de carence en tripeptidyl peptidase 1 (TPP1).
D'après les données présentées à Santé Canada et examinées par ce ministère, l'innocuité et l'efficacité de Brineura chez les patients pédiatriques ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour usage pédiatrique.
Santé Canada n'a pas accès aux données sur l'utilisation gériatrique. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé une indication pour cet usage.
Brineura est contre-indiqué chez :
- les patients atteints de CLN2 ayant des dérivations ventriculo-péritonéales;
- les patients présentant des signes aigus de complications au niveau du dispositif d'accès intracérébroventriculaire, p. ex., des fuites, une défectuosité du dispositif ou une infection liée au dispositif;
- les patients qui ont de graves réactions d'hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Brineura a été approuvé aux fins d'utilisation selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Brineura (150 mg/5 mL, cerliponase alfa) est présenté sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du chlorure de calcium dihydraté, du chlorure de magnésium hexahydraté, du chlorure de potassium, du chlorure de sodium, du phosphate acide de sodium monohydraté, du phosphate de sodium dibasique heptahydraté et de l'eau pour injection. La solution de rinçage (SR) est une solution stérile composée des mêmes ingrédients, aux mêmes concentrations, que le produit pharmaceutique Brineura, à l'exception de l'ingrédient actif.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Brineura approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Brineura a-t-il été autorisé?
Santé Canada juge que le profil avantages-risques de Brineura est favorable pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également connue sous le nom de carence en tripeptidyl peptidase 1 (TPP1).
La céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 est une maladie neurodégénérative irréversible rare à progression rapide causée par des mutations du gène CLN2/TPP1, ce qui entraîne une accumulation des matières lysosomiales entreposées dans le système nerveux central (SNC) et dans d'autres tissus. L'apparition des symptômes de la maladie survient aux environs de deux à quatre ans. Les patients non traités connaissent une neurodégénération grave et rapide entraînant un déclin du langage progressif et irréversible, une perte de la mobilité, des mouvements involontaires, des convulsions, un dysfonctionnement bulbaire, de la cécité et la mort au cours de l'enfance. La prévalence mondiale estimée de la CLN2 est de moins d'une personne par million. L'incidence est d'environ 0,5 pour 100 000 naissances vivantes dans le monde entier et de 9 pour 100 000 naissances vivantes à Terre-Neuve.
Brineura (cerliponase alfa) est une forme recombinante de la TPP1 humaine administrée par perfusion intracérébroventriculaire. On s'attend à ce que ce médicament restaure une activité enzymatique de la TPP1 dans le SNC des patients atteints de CLN2 et atténue la progression de la maladie. Brineura est administré au moyen d'un dispositif intracérébroventriculaire qui est implanté chirurgicalement avant le début du traitement. Les dispositifs compatibles avec le traitement au Brineura sont disponibles pour la commercialisation au Canada; un dispositif particulier n'a pas été inclus ou examiné dans le cadre de cette présentation de drogue. Il n'y a pas de traitement au Canada qui pourrait guérir ou arrêter les symptômes chez les patients atteints de CLN2. Les convulsions peuvent être contrôlées ou réduites à l'aide de médicaments antiépileptiques. Dans une certaine mesure, la physiothérapie, l'orthophonie et l'ergothérapie peuvent aider les patients touchés.
Brineura s'est révélé efficace chez les patients atteints de CLN2. L'autorisation de commercialisation s'appuie sur une étude clinique ouverte et à augmentation de la dose et sur une étude de prolongation à long terme. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients présentant l'absence d'un déclin de deux points non inversé sur une échelle de notation clinique propre à la maladie pour les fonctions motrices et langagières. L'efficacité a été démontrée à la semaine 48 de l'étude ouverte pendant laquelle 87 % des patients ont atteint le principal paramètre d'efficacité. La proportion de patients n'ayant pas de déclin à la semaine 48 et à la semaine 96 était de 83 % et a démontré une durabilité de l'effet du traitement.
Les principaux risques associés au traitement par Brineura étaient des infections potentiellement mortelles liées au dispositif et la méningite. La plupart des événements indésirables (EI) communs étaient la pyrexie (71 %), les vomissements (63 %) et les convulsions (58 %). Les EI graves les plus communs sont l'hypersensibilité (29 %). Il n'y a pas eu de décès pendant le programme d'élaboration clinique. Étant donné le mauvais pronostic de cette maladie, le profil d'innocuité de Brineura est considéré comme étant acceptable à l'aide d'un étiquetage et d'une surveillance post-commercialisation appropriés qui ont été mis en place au moyen du plan de gestion des risques (PGR) de Brineura.
BioMarin International Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Brineura. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Brineura qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Brineura a été accepté.
Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement par Brineura constatés au cours de l'étude pivot sont positifs et sont considérés comme l'emportant sur les risques potentiels. Les enjeux en matière d'innocuité indiqués peuvent être gérés au moyen de l'étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et les précautions sont en place dans la monographie de produit de Brineura afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Brineura?
La présentation de drogue de Brineura a été examinée conformément à la Politique sur l'évaluation prioritaire. Brineura a démontré une augmentation importante de l'efficacité du profil avantages-risques amélioré par rapport aux traitements existants pour la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), une maladie qui n'est pas gérée adéquatement par un médicament commercialisé au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Brineura
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2017-11-22 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2018-02-28 |
| Approuvée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques | 2018-03-23 |
| Dépôt de la présentation : | 2018-05-25 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-06-22 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-10-12 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-12-14 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-12-18 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2018-12-19 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2018-12-19 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Brineura est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les documents d'examen étrangers de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été utilisés comme référence supplémentaire pour l'évaluation de la qualité.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également connue sous le nom de carence en tripeptidyl peptidase 1 (TPP1), est une maladie neurodégénérative causée par une carence de l'enzyme lysosomiale TPP1, qui catabolise les polypeptides dans le système nerveux central (SNC). L'enzyme TPP1 n'a pas de particularité du substrat connue. La carence au niveau de l'activité de la TPP1 entraîne l'accumulation des matières lysosomiales entreposées normalement métabolisées par cette enzyme dans le SNC, ce qui mène à un déclin progressif de la fonction motrice.
L'ingrédient actif de Brineura, la cerliponase alfa (une proenzyme humaine recombinante [rh] du TPP1) est absorbé par les cellules cibles dans le SNC et il est entraîné vers les lysosomes au moyen du récepteur mannose-6-phosphate cation-indépendants (CI-MPR, également connu sous le nom du récepteur mannose-6-phosphate/facteurs de croissance insuliniques de type 2 [M6P/IGF2]). La cerliponase alfa est activée dans le lysosome et la forme protéolytique activée de la rhTPP1 coupe les tripeptides du terminus-N des protéines.
La pharmacocinétique de cerliponase alfa a été évaluée à la suite de l'administration intracérébroventriculaire de 30, 100 ou 300 mg pendant quatre heures toutes les deux semaines. Les concentrations du médicament dans le liquide céphalorachidien (LCR) ont atteint les valeurs maximales (Cmax) 15 minutes après la perfusion (Tmax) et elles ont par la suite diminuées pour atteindre une demi-vie moyenne d'environ sept heures. La concentration plasmatique de cerliponase alfa était d'environ 1 000 fois plus faible que dans le LCR et la Cmax a été atteinte environ 12 heures suivant la perfusion. La proportionnalité de la dose plasmatique n'a pu être évaluée. Pour le schéma posologique proposé de 300 mg toutes les deux semaines, les données sur l'exposition n'ont révélé aucune accumulation de cerliponase alfa dans le LCR et le plasma. Dans l'ensemble des visites des trois études sur plus de 13 semaines, les paramètres de pharmacocinétiques de cerliponase alfa ont présenté une variabilité inter-sujets et intra-sujet élevée.
On a détecté des anticorps anti-médicament dans le LCR de huit patients sur 24 (33 %) et dans le sérum de 19 patients sur 24 (79 %) à la suite d'un traitement à l'aide de la cerliponase alfa pendant 97 à 157 semaines. Les anticorps anti-médicament détectés dans le sérum et le LCR n'ont eu aucun effet apparent sur le plasma ni sur les paramètres pharmacocinétiques du LCR, respectivement. Cependant, une évaluation concluante des répercussions de l'immunogénicité sur la pharmacocinétique de la cerliponase alfa ne pouvait être effectuée en raison du nombre limité de patients et la variabilité élevée dans les paramètres pharmacocinétiques.
Dans l'ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Brineura pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Brineura approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Brineura a été évaluée pendant 96 semaines au cours d'une étude clinique ouverte d'augmentation de la dose (étude 190-201; 48 semaines) et d'une étude de prolongation à long terme (étude 190-202; 48 semaines) chez des patients atteints de CLN2 par rapport aux patients atteints de CLN2 non traités, confirmée par une carence en TPP1, à partir d'une base de données sur les antécédents historiques naturels (groupe témoin d'antécédents naturels).
Il y a eu 23 patients, âgés de trois à huit ans qui ont été traités au cours de l'étude clinique à un seul groupe sur Brineura et qui ont poursuivi le traitement au cours de la période de prolongation (étude 190-202) à la dose maximale de 300 mg deux fois par semaine pendant un maximum de 145 semaines. Le groupe comportait 63 % de femmes et 37 % d'hommes.
Le principal paramètre d'efficacité de l'étude 190-201 et de l'étude 190-202 était la proportion de patients présentant une absence d'un déclin de deux points non inversé ou d'une note de zéro à l'échelle d'évaluation de la céroïde-lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2). Cette échelle est adaptée des échelles d'évaluation de la CLN2 de Hambourg et du Weill Cornell Medical College. Elle tient compte uniquement des domaines combinés de la motricité et du langage, dont le score varie de 0 à 6. Un score de 0 représente une absence de fonction, et un score de 6 représente une fonction normale (3 pour chacun des deux domaines).
Les conclusions des études 190-201 et 190-202 ont été comparées à un taux de déclin prévu selon un groupe témoin ayant des antécédents naturels qui comprenait des patients qui respectaient les critères d'inclusion pour ces études. Les résultats du groupe témoin ayant des antécédents naturels démontrent au taux moyen estimé de déclin dans la note de la CLN2 de deux points par 48 semaines. Il y avait des différences dans la manière dont les échelles de cotation cliniques de la CLN2 ont été mises en œuvre entre la base de données des antécédents naturels et les deux études (études 190-201 et 190-202). L'équipe d'examen clinique considère ces limites comme étant acceptables pour l'analyse de l'efficacité primaire.
Dans l'étude 190-201, 20 des 23 patients (87 %) qui ont reçu Brineura pendant 48 semaines n'ont pas eu de déclin de deux points non inversé (p = 0,0002), ce qui démontre l'efficacité du traitement. La proportion de patients n'ayant aucun déclin à la semaine 48 (étude 190-201) et à la semaine 96 (semaine 48 de l'étude de prolongation 190-202) était de 83 % et elle a démontré la durabilité de l'effet du traitement. Ces résultats ont été inclus dans la monographie de produit de Brineura.
Indication
La présentation de drogue nouvelle pour Brineura a été déposée par le promoteur avec l'indication suivante :
- Brineura (cerliponase alfa) est indiqué pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également connue sous le nom de carence en tripeptidyl peptidase 1 (TPP1).
Santé Canada a recommandé l'indication suivante :
- Brineura (injection de cerliponase alfa) est indiqué pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également connue sous le nom de carence en tripeptidyl peptidase 1 (TPP1).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Brineura approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Brineura a été évaluée chez 24 patients atteints de CLN2 qui ont reçu au moins une dose de 300 mg de Brineura, au cours d'une étude clinique à augmentation de la dose, à un seul groupe et non randomisée ayant une prolongation, allant jusqu'à 161 semaines (études 190-201 et 190-202). À compter de la date limite du 1er novembre 2016, 24 patients (âgés de deux à huit ans) qui sont atteints d'une CLN2 légère à modérée ont été exposés à une dose de 300 mg de Brineura pendant une durée moyenne de 115 semaines.
La plupart des effets indésirables (EI) communs étaient la pyrexie (71 %), les vomissements (63 %) et les convulsions (58 %). Un patient présentant un effet indésirable grave (hémorragie intracrânienne postopératoire) a abandonné le traitement, car il ne pouvait se conformer au protocole expérimental. Aucun patient n'a cessé de recevoir Brineura en raison d'un effet indésirable, et aucun patient n'est décédé au cours du programme de développement clinique. D'autres EI pertinents sont liés à l'instrument (infection, fuite du dispositif, défectuosité, etc.), à la méningite (un cas de méningite de stade 4 post-commercialisation, à des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) et à l'immunogénicité.
Les infections liées au dispositif et la méningite étaient graves ou potentiellement mortelles et ont nécessité une aide médicale immédiate. Les réactions d'hypersensibilité, les convulsions et les anomalies de l'ECG ont été gérées à l'aide d'une gestion et d'une surveillance médicale appropriée.
Étant donné le mauvais pronostic de cette maladie (état végétatif et décès), le profil d'innocuité de Brineura est considéré comme étant acceptable à l'aide d'un étiquetage approprié et de la surveillance post-commercialisation qui ont été mis en place au moyen du plan de gestion des risques (PGR) de Brineura.
Les avertissements et les précautions sont en place dans la monographie de produit approuvée de Brineura afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Brineura approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Brineura. Compte tenu de l'utilisation prévue de Brineura, il n'y a pas d'enjeu pharmacologique ou toxicologique au sein de cette présentation qui précède l'autorisation du produit.
Dans des modèles animaux de la maladie, l'ingrédient actif de Brineura, la cerliponase alfa, a démontré des signes de délai importants de la progression de la CLN2 chez les modèles de rongeurs (souris TPP1-KO) et de non-rongeurs (chiens teckels TPP1-nul). On a observé des améliorations au niveau des différents paramètres d'efficacité pharmacologiques traductibles, y compris la fonction motrice, la démarche, la fonction cognitive, la morphologie du cerveau et la durée de vie globale.
À la suite de l'administration de doses répétées, on a observé des effets indésirables liés au dispositif d'administration, au développement d'anticorps anti-médicament et à une augmentation de la fréquence et de la gravité des réactions d'hypersensibilité. Dans la principale étude de toxicité à doses répétées, la dose minimale avec effet observé (DMENO) équivalait une dose humaine supérieure à la dose recommandée de 300 mg.
Les mises en garde et les précautions sont en place dans la monographie de produit de Brineura afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Brineura approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Brineura (cerliponase alfa) est un traitement de remplacement enzymatique indiqué pour le traitement de la CLN2, également connue sous le nom de carence en TPP1. Brineura est une forme recombinante humaine de la tripeptidyl peptidase 1 (rhTPP1). Brineura (rhTPP1) est produit sous forme de proenzyme inactive enzymatiquement (un zymogène long d'acide aminé de 544) qui est activée in vivo à la suite de l'absorption dans le lysosome. La rhTPP1 activée peut métaboliser les matières entreposées protéiques lysosomiales accumulées et réduire l'inflammation liée à la maladie.
Le produit pharmaceutique est une solution pour perfusion intracérébroventriculaire stérile et sans agent de conservation de cerliponase alfa à une concentration de 30 mg/mL dans un flacon de verre de 10 mL (contenant 150 mg/5mL).
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour donner l'assurance que la substance médicamenteuse, la cerliponase alfa, présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse a été augmenté au cours de l'élaboration. Les changements au processus apportés à chaque génération de ce dernier étaient adéquatement décrits et traités de manière comparable. La mise en circulation des lots, la stabilité et les données de caractérisation ont également été utilisées pour appuyer l'évaluation de comparabilité.
Les résultats des études de validation du processus indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ont été jugées conformes aux limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d'étapes qui comprennent la culture cellulaire, la récolte, le rétablissement, et la purification. Le processus de purification comprend des étapes d'inactivation et de retrait viral ainsi qu'une combinaison d'étapes chromatographiques. Les matériaux utilisés dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugés acceptables ou conformes aux normes appropriées pour leur utilisation prévue. On a mis en place et validé les contrôles en cours de fabrication et les essais de mise en circulation des lots de la substance médicamenteuse.
Le processus de fabrication du produit pharmaceutique comprend la décongélation de la substance médicamenteuse, la mise en commun des bouteilles du même lot de substance médicamenteuse, la filtration stérile, le remplissage, la pose du bouchon et le bouchage, l'inspection entièrement visuelle, la congélation, l'étiquetage et l'emballage. Ce processus a été validé à l'aide de lots consécutifs à l'échelle commerciale. Tous les paramètres du processus, des contrôles en cours de fabrication et de la publication des résultats des analyses pour le produit pharmaceutique étaient cohérents entre les lots de validation et au sein des limites de spécification, ce qui démontre que le processus de fabrication à l'échelle commerciale est en mesure de fabriquer de façon constante un produit pharmaceutique qui respecte les exigences préétablies.
Le processus de fabrication de la solution de rinçage a été adéquatement validé, avec tous les résultats d'IPC et de mise en circulation pour les lots de validation respectant les exigences et les critères d'acceptation préétablis, respectivement.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont analysés par rapport à une norme de référence acceptable afin de vérifier qu'ils sont conformes aux caractéristiques approuvées. Les méthodes d'analyse sont validées conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Par l'entremise du programme d'évaluation et les analyses des lots mis en circulation de Santé Canada, les lots de produit final fabriqués de manière consécutive ont été évalués à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Ces méthodes sont acceptables pour les fins prévues.
Brineura est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est, par conséquent, assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues de Santé Canada avant la vente conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques) du Ministère.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation de 24 mois entre -25°C et -15°C proposée pour le produit pharmaceutique est jugée acceptable.
On a démontré la compatibilité du produit pharmaceutique avec le dispositif de fermeture des contenants au moyen d'études de stabilité. Le dispositif de fermeture des contenants a respecté tous les critères d'acceptation de l'analyse de validation.
Installations et équipement
La conception, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
On a différé l'évaluation sur place de l'installation effectuant la fabrication et l'analyse de la cerliponase alfa.
Une évaluation sur place de l'installation effectuant la fabrication et l'analyse du produit pharmaceutique Brineura n'était pas justifiée.
Les deux sites effectuant la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le processus de fabrication de la cerliponase alfa comprend des mesures de contrôle adéquates pour éviter la contamination et maintenir le contrôle microbien. La solution de culture prérécolte de chaque lot est analysée afin de s'assurer qu'elle ne contient aucun microorganisme adventices (charge microbienne, mycoplasmes et virus) et on fixe des limites appropriées. Les étapes du processus de purification visant à retirer et à inactiver les virus sont validées adéquatement.
Toutes les matières premières utilisées dans le processus de fabrication du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ou humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| BRINEURA | 02484013 | BIOMARIN INTERNATIONAL LIMITED | Cerliponase Alfa 150 MG / 5 ML |