Sommaire des motifs de décision portant sur Bavencio

 

Pharmacologie clinique

Le ligand 1 de mort programmée (PD-L1) peut être exprimé sur les cellules tumorales ou les cellules immunitaires infiltrant la tumeur et peut contribuer à inhiber la réponse immunitaire antitumorale dans le microenvironnement de la tumeur. La liaison du PD-L1 aux récepteurs PD-1 et B7.1 se trouvant sur les lymphocytes T et sur les cellules présentatrices de l'antigène supprime l'activité cytotoxique des lymphocytes T, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines.

L'avélumab, l'ingrédient médicinal de Bavencio, est un anticorps monoclonal entièrement humain de la sous-classe des IgG1 dirigé contre le PD-L1. Il se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et les récepteurs de PD-1 et B7.1. Cela empêche les effets suppresseurs du PD-L1 sur l'activité cytotoxique des lymphocytes T CD8+, rétablissant ainsi la réponse antitumorale des lymphocytes T. Dans des modèles de tumeur syngénique chez la souris, le blocage de l'activité du PD-L1 a entraîné une réduction de la croissance de la tumeur.

Comme l'avélumab est une IgG1 entièrement humaine, les récepteurs Fcγ ont une affinité de liaison pour lui, et il a été montré qu'il induit une lyse directe des cellules tumorales par les lymphocytes NK (natural killer) selon une réaction de toxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps in vitro.

Un modèle pharmacocinétique de population à deux compartiments a été élaboré pour décrire la concentration d'avélumab comme fonction de temps, selon les données des études EMR100070-001, EMR100070-002 et EMR100070-003, ce qui représente un total de 1 629 sujets. Le modèle structurel était simple, car il présentait seulement une élimination linéaire à partir du compartiment central.

L'estimation de la demi-vie terminale dans le modèle pharmacocinétique de population différait par un facteur de 1,5 par rapport à celui de l'analyse non compartimentale. L'analyse pharmacocinétique de population, en prenant en considération le cycle de traitement entier, a donné une estimation de 6 jours, tandis qu'après une dose unique, l'estimation de l'analyse non compartimentale était de 4 jours. Le rapport entre les deux estimations (6/4 = 1,5) correspondait au rapport (1,6 à 1,8) entre les valeurs de concentration minimale de médicament observée (Cmin) au début et à la fin du cycle de traitement. Étant donné que, dans l'analyse pharmacocinétique de population, la Cmin n'était pas corrigée pour tenir compte de l'accumulation de l'avélumab, la demi-vie obtenue à partir de cette analyse pourrait être représentative du schéma posologique plutôt que d'une estimation indépendante. Les deux estimations de la demi-vie sont mentionnées dans la monographie de produit de Bavencio.

La covariable du poids corporel a présenté une corrélation positive avec les paramètres de la clairance (Cl) totale et du volume du compartiment 1 (V1) central dans le modèle pharmacocinétique de population.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Bavencio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Bavencio a été évaluée dans la partie A d'une étude pivot multicentrique en cours ouverte, à un seul groupe, de phase II, intitulée étude EMR100070-003 (partie A de l'étude 003), menée auprès de 88 patients atteints de carcinome à cellules de Merkel métastatique confirmé par examen histologique dont la maladie avait progressé après au moins un cycle de chimiothérapie pour traiter des métastases à distance. Les patients répondant aux critères suivants étaient exclus de l'étude : maladie auto-immune; affections médicales nécessitant une immunosuppression systémique; greffe d'organe ou de cellules souches allogéniques dans le passé; traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 dans le passé; métastases dans le système nerveux central; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C; ou score de performance ECOG ≥ 2. Les patients ont reçu Bavencio à une dose de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable aient été observées.

Sur les 88 patients, 73,9 % étaient des hommes, l'âge médian était de 72,5 ans (de 33 ans à 88 ans), 92,0 % étaient de race blanche, et 55,7 % et 44,3 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et de 1, respectivement. Parmi les patients, 35 % avaient reçu deux traitements précédents ou plus, et 53 % avaient des métastases viscérales. Pour tous les patients, l'expression du PD-L1 a été évaluée dans des échantillons de tumeur. Parmi ces échantillons, 66 % étaient positifs pour le PD-L1 (≥ 1 % des cellules tumorales), 18 % étaient négatifs pour le PD-L1, et 16 % avaient des résultats non évaluables par un essai immunohistochimique expérimental. Les échantillons de tumeur archivés de 77 patients ont été évalués pour détecter le polyomavirus de Merkel à l'aide d'un test expérimental, lequel a permis de dépister le virus dans 52 % des échantillons.

Le critère d'efficacité principal de l'étude pivot EMR100070-003 était la meilleure réponse globale confirmée au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [version 1.1] par un comité indépendant d'évaluation des critères. Le critère d'efficacité secondaire clé était la durée de la réponse. La survie sans évolution et la survie globale ont également été incluses dans l'évaluation de l'efficacité. La période minimale de suivi pour les analyses de l'efficacité était de 12 mois.

La meilleure réponse globale a été confirmée chez 29 patients (33,0 %, IC à 95 % : 23,3 %, 43,8 %), et était composée de 10 réponses complètes (11,4 %) et de 19 réponses partielles (21,6 %). Parmi les 29 patients ayant une réponse objective, la durée médiane de la réponse n'a pas été obtenue (écart, 2,8 à 23,3 mois et plus) à la date limite de la collecte des données. Une réponse durable (6 mois ou plus) a été obtenue chez 25 patients (28,4 %). Au total, 21 patients bénéficiaient toujours d'une réponse lors de leur dernière évaluation tumorale. Chez 13 d'entre eux, la durée de la réponse était d'au moins 12 mois.

La réponse au traitement par Bavencio a été observée chez des patients ayant une tumeur positive pour le PD-L1 (≥ 1 % de cellules tumorales), ou un statut d'expression négative, ou encore dont la tumeur a un statut positif ou négatif pour le polyomavirus de Merkel. Toutefois, le statut des tumeurs en ce qui a trait au PD-L1 et au polyomavirus de Merkel ne pourrait pas être considéré comme un biomarqueur fiable pour prédire la réponse au traitement, en raison de la petite taille des échantillons et de la grande diversité des réponses, en plus de la nature expérimentale de l'étude utilisée pour évaluer l'expression du PD-L1. La réponse au traitement par Bavencio a été observée chez des patients atteints de métastases viscérales ou d'une grande charge tumorale.

La durée médiane de survie sans évolution était de 2,7 mois (écart, 0,03 à 24,5 mois), (IC à 95 % : 1,4-6,9) et la durée médiane de la survie globale était de 12,9 mois (écart, 0,4 à 24,7 mois) (IC à 95 % : 7,5-impossible à estimer). Les résultats obtenus pour la survie sans évolution et la survie globale doivent être interprétés avec prudence et leur valeur est considérée comme limitée en raison du petit nombre de patients participant à une étude à un seul groupe.

Des données ont également été soumises dans le cadre de l'étude de soutien 100070 Obs001 (étude Obs001), qui était une étude rétrospective des dossiers fondée sur les registres dont l'objectif était de recueillir les données sur le traitement des patients atteints de carcinome à cellules de Merkel traités par chimiothérapie. L'étude Obs001 servait de référence historique pour la partie A de l'étude pivot 003. Au total, 686 patients atteints de carcinome à cellules de Merkel ont été recensés dans une base de données de dossiers médicaux des États-Unis au cours d'une période de 10 ans; une maladie métastatique était soupçonnée chez 120 d'entre eux. Trente-neuf (39) des 120 patients avaient reçu une chimiothérapie de deuxième intention. Parmi ceux-ci, 14 patients ont été considérés comme présentant un profil comparable à celui de la population de patients de la partie A de l'étude 003 et ont été inclus dans l'analyse. Le taux de réponse global chez ces 14 patients était de 28,6 % (IC à 95 % : 8,4-58,1), et une durée médiane de réponse de 1,7 mois (IC à 95 % : 0,5-3,0).

On a déterminé que les données sur l'efficacité soumises en vue d'une analyse provisoire précoce de partie B de l'étude EMR100070-003 pour 16 patients atteints de carcinome à cellules de Merkel métastatique n'ayant jamais reçu de traitement étaient précoces pour être évaluées. Par conséquent, Santé Canada n'a pas pu prendre en considération Bavencio pour une indication destinée aux patients atteints de carcinome à cellules de Merkel métastatique n'ayant jamais reçu de traitement.

Afin de vérifier le bienfait clinique de Bavencio, il faut procéder à un suivi plus poussé, et une évaluation approfondie aura lieu au moment du dépôt du rapport final sur l'essai de confirmation en cours, partie B de l'étude EMR100070-003 (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Bavencio a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Bavencio (avélumab) est indiqué pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel métastatique chez des adultes.

Santé Canada a recommandé que le promoteur révise l'indication pour bien refléter les caractéristiques des patients inscrits à l'étude pivot appuyant la présentation. Un avertissement a également été ajouté à l'indication, lequel fournit des détails concernant les limitations des données actuellement disponibles. En conséquence, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Bavencio (avélumab) est indiqué pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel métastatique chez des adultes précédemment traités.
• L'autorisation de mise en marché avec conditions était fondée sur la réponse tumorale et la durabilité de la réponse.
• Aucune amélioration de la survie ou des symptômes liés à la maladie n'a encore été établie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Bavencio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Bavencio a été caractérisée chez 88 patients atteints de carcinome à cellules de Merkel métastatique, qui ont participé à la partie A de l'étude pivot EMR100070-003 (partie A de l'étude 003) [description à la section Efficacité clinique. Des données sur l'innocuité ont également été recueillies auprès de 1 650 patients atteints de tumeurs solides dans le cadre de l'étude en cours EMR 100070-001 (étude 001). Par conséquent, la base de données sur l'innocuité rassemblait des données regroupées provenant d'un total de 1 738 patients traités au moyen de la dose thérapeutique recommandée de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse aux deux semaines. Dans cette population, 24 % des patients ont été exposés à Bavencio pendant 6 mois ou plus, et 7 % y ont été exposés pendant 12 mois ou plus. De plus, les données tirées d'une petite étude de phase I, EMR 100070-001 (étude 001) menée auprès de 17 patients japonais atteints de tumeurs solides ont été soumises et incluses dans l'évaluation de l'innocuité.

Les effets indésirables les plus courants (≥ 15 %) chez les patients traités par Bavencio ont été les suivants : fatigue, diarrhée, nausée, constipation et perte d'appétit. Les effets indésirables les plus courants et leur gravité se sont avérés les mêmes que ceux qui avaient été signalés chez la population de patients à l'étude.

Au total, 911 patients sont décédés parmi les 1 783 patients (52,4 %) Lors de la partie A de l'étude 003, 50 % des patients sont décédés, tandis que 52,5 % sont décédés lors de l'étude 001. La majorité des décès (744 ou 42,8 %) était attribuable à l'évolution de la maladie. Soixante-trois patients (3,6 %) sont décédés en raison d'effets secondaires.

Les principaux risques liés à l'innocuité de Bavencio étaient les réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire et les réactions à la perfusion.

Dans la partie A de l'étude 003 et l'étude 001, des réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire ont été signalées chez 17 % et 14 % des patients, et des réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire de grade 3 ou plus se sont produites chez 3,4 % et 2,2 % des patients, respectivement.

Des réactions à la perfusion ont eu lieu chez 21,6 % et 25,5 % des patients, et des réactions à la perfusion de grade 3 ou plus ont été signalées chez 0 % et 0,7 % des patients participant à la partie A de l'étude 003 et à l'étude 001, respectivement.

Les réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire les plus courantes (≥ 1 %) ont été l'hypothyroïdie, le prurit, l'éruption cutanée et l'éruption cutanée maculo-papuleuse. Aucun cas de décès ou de réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire n'a été signalé dans la partie A de l'étude 003. Dans l'étude 001, six cas de décès causés par des réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire (hépatite auto-immune, insuffisance hépatique, pneumopathie, myocardite, détresse ou insuffisance respiratoire aiguë) et deux réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire de grade 4 (troubles auto-immuns et pneumopathie). Deux patients (2,2 %) participant à la partie A de l'étude 003 et 25 patients (1,7 %) participant à l'étude 001 ont connu des réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire graves, notamment une pneumopathie, une hépatite auto-immune, une hypothyroïdie, une insuffisance surrénalienne et des troubles auto-immuns. Aucun autre problème d'innocuité n'a été relevé dans l'étude 002. Dans l'ensemble, l'incidence, la gravité et les types de réactions indésirables au médicament à médiation immunitaire dans le cadre de la partie A de l'étude 003, l'étude 001 et l'analyse regroupées correspondent aux profils d'innocuité d'autres anticorps monoclonaux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. La plupart des réactions indésirables à médiation immunitaire étaient réversibles et ont été prises en charge par une interruption du traitement, l'administration de corticostéroïdes ou des soins de soutien.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, Bavencio présente un risque d'immunogénicité. Parmi les 1 738 patients traités par Bavencio à la dose recommandée, 1 558 patients ont pu être évalués pour détecter des anticorps anti-médicaments liés au traitement, et pour 64 (4,1 %), on a obtenu des résultats positifs. Les anticorps neutralisants n'ont pas été testés.

La monographie de produit approuvée de Bavencio présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Bavencio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.