Sommaire des motifs de décision portant sur Imfinzi

Pharmacologie clinique

Le durvalumab, l'ingrédient médicinal d'Imfinzi, est un anticorps monoclonal recombinant humain de l'immunoglobuline G1 kappa (IgG1) produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Le durvalumab se lie au ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) humain dans les cellules immunitaires infiltrant la tumeur et les cellules tumorales, inhibant ainsi les interactions entre le PD-L1 et la protéine de mort cellulaire programmé de type 1 (PD-1) ainsi qu'entre le PD-L1 et le CD80 (B7.1). Ces deux interactions peuvent transmettre des signaux inhibiteurs aux lymphocytes T, entraînant l'anergie de ces derniers et une atténuation de la réponse antitumorale. Le blocage de ces signaux inhibiteurs permet d'améliorer la réponse des lymphocytes T dirigée contre les cellules tumorales malignes, causant leur destruction par un mécanisme de médiation immunitaire.

Les paramètres pharmacocinétiques d'Imfinzi ont été étudiés chez 1 324 patients atteints de tumeurs solides qui ont reçu des doses allant de 0,1 à 20 mg/kg toutes les 2, 3 ou 4 semaines. L'exposition pharmacocinétique a augmenté plus que proportionnellement à la dose (pharmacocinétique non linéaire) aux doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (pharmacocinétique linéaire) aux doses ≥ 3 mg/kg. L'état d'équilibre a été atteint en environ 16 semaines.

L'analyse pharmacocinétique de population, qui portait sur 1 310 patients (dose ≥ 10 mg/kg), a montré que les covariables suivantes n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques : âge (19-96 ans), poids corporel (34-149 kg), sexe, présence d'AAM, taux d'albumine, taux de lacticodéshydrogénase (LDH), taux de créatinine, PD-L1 soluble, type de tumeur, race, insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [Clcr] de 60 à 89 mL/min), insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 59 mL/min), insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine ≤ à la limite supérieure de normale [LSN] et taux d'aspartate aminotransférase [AST] > LSN, ou taux de bilirubine de > 1,0 à 1,5 fois la LSN et tout taux d'AST) et indice de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine de > 1,5 à 3 fois la LSN et tout taux d'AST ou d'une insuffisance hépatique grave (taux de bilirubine > 3 fois la LSN et tout taux d'AST sur la pharmacocinétique du durvalumab est inconnu.

L'effet d'une insuffisance rénale grave (CrCL de 15 à 29 mL/min) sur la pharmacocinétique du durvalumab est inconnu.

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques fournies par le promoteur appuient l'usage d'Imfinzi pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Imfinzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Imfinzi (durvalumab), mesurée d'après le taux de réponse tumorale, a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude international de phase I/II à volet unique réalisé sans insu dans plusieurs centres de recherche et plusieurs cohortes, CD-ON-MEDI4736-1108. L'étude visait principalement à déterminer le profil d'innocuité et l'activité antitumorale d'Imfinzi en monothérapie dans divers types de tumeurs solides malignes et avancées. Les résultats relatifs à l'activité antitumorale fournis dans le cadre de cette présentation proviennent de la cohorte de patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé et métastatique ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de sels de platine. La cohorte comptait 191 patients en tout. L'évaluation de l'efficacité a tenu compte de 182 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont la maladie a évolué pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine, y compris les patients qui ont présenté une évolution de leur maladie dans les 12 mois d'une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante (cohorte atteinte d'un carcinome urothélial traitée en deuxième intention ou plus). Les 9 autres patients n'avaient jamais été traités (traitement de première intention) et ont dû être exclus de l'analyse.

Étude CD-ON-MEDI4736-1108

L'étude clinique CD-ON-MEDI4736-1108 (ci-après appelé l'étude 1108) international de phase I/II à volet unique réalisé sans insu dans de plusieurs centres de recherche et plusieurs cohortes, notamment la cohorte atteinte d'un carcinome urothélial comportait 191 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont la maladie a récidivé ou évolué après une chimiothérapie à base de sels de platine.

Imfinzi à 10 mg/kg a été administré aux patients toutes les 2 semaines par voie intraveineuse sur une période de 60 minutes. Les patients ont fait l'objet d'un suivi d'au moins 16 semaines se terminant à la date de fin de collecte des données et d'une évaluation de leur tumeur aux semaines 6, 12 et 16, puis toutes les huit semaines par la suite. Ils ont continué de recevoir Imfinzi durant une période maximale de 12 mois ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou l'évolution confirmée de leur maladie. En l'absence d'une détérioration de leur état clinique, les patients pouvaient continuer de recevoir Imfinzi après la confirmation de l'évolution de leur maladie si les chercheurs jugeaient qu'ils continuaient d'en tirer des bienfaits sur le plan clinique.

La période de suivi médiane pour les 182 patients ayant reçu antérieurement une chimiothérapie à base de sels de platine était de 5,57 mois (plage : de 0,4 à 25,9 mois). Dans l'ensemble, les patients inscrits étaient représentatifs de la population des patients atteints d'un carcinome urothélial avancé, constituée majoritairement d'hommes (72%) et de personnes d'un âge avancé (médiane = 67 ans). Chez la majorité d'entre eux, la maladie était avancée et le pronostic était jugé défavorable (présence de métastases hépatiques et/ou viscérales).

Le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité était le taux de réponse objective évalué à l'insu par un comité d'examen central indépendant selon les Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST v1.1) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Les patients ayant des antécédents d'immunodéficience, de maladies nécessitant un traitement immunosuppresseur à action générale, de réactions graves d'origine immunitaire, de métastases du système nerveux central non traitées, du virus de l'immunodéficience humaine, de tuberculose évolutive et d'une infection aux virus de l'hépatite B ou C ont été exclus de l'étude. La durée de la réponse, le taux de maîtrise de la maladie et la survie globale comptaient parmi les paramètres d'évaluation secondaires de l'efficacité.

Dans le cadre de l'étude 1108, l'expression du PD-L1 a été évaluée dans des échantillons de tissu tumoral au moyen du test immunohistochimique Ventana PD-L1 (clone SP263). Tous les échantillons ont été évalués prospectivement dans un laboratoire central par des pathologistes ayant reçu une formation sur l'utilisation du test SP263 pour évaluer l'expression du PD-L1. Ce test détecte l'expression membranaire et cytoplasmique du PD-L1 par les cellules tumorales et les cellules immunitaires associées à la tumeur. Le profil du ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) était déterminé par le pourcentage de cellules tumorales présentant toute coloration membranaire de PD-L1 plus intense que la coloration de fond ou encore par le pourcentage de cellules immunitaires positives à la coloration (CI+) qui étaient plus intensément colorées que la coloration de fond. Le pourcentage de la zone tumorale occupé par des cellules immunitaires associées à la tumeur (pourcentage de cellules immunitaires ou PCI) a été utilisé pour déterminer les cellules immunitaires positives (CI+), c'est-à-dire, le pourcentage de cellules immunitaires associées à la tumeur qui présentent une coloration positive révélant la présence du PD-L1. Le profil du PD-L1 est jugé élevé en présence de l'une ou l'autre des conditions suivantes :

• ≥ 25 % des cellules tumorales présentent une coloration membranaire;
• PCI > 1 % et CI+ ≥ 25 %;
• PCI > 1 % et CI+ = 100 %.

En l'absence de toutes ces conditions, le profil PD-L1 était considéré comme faible ou nul.

Sur les 182 patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine, 95 avaient un profil PD-L1 élevé et 73, un profil PD-L1 faible ou nul. Le profil PD-L1 des 14 autres n'était pas évaluable.

Résultats relatifs à l'efficacité

Le taux de réponse objective de la cohorte atteinte d'un carcinome urothélial ayant déjà reçu traitement (à base de sels de platine) dans le cadre de l'étude 1108 était de 17,6 % (32/182; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 12,3 % à 23,9 %). La limite inférieure de l'IC à 95 % a dépassé la valeur de référence prédéfinie à 10 %, laquelle s'appuyait sur une méta-analyse à effets aléatoires portant sur diverses études dans lesquelles des patients atteints d'un carcinome urothélial traités par une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine ont reçu un traitement de sauvetage comportant un seul agent. Ce résultat pour le paramètre d'évaluation primaire de l'étude indique une efficacité. Dans le cadre d'évaluations exploratoires du taux de réponse objective des patients présentant un degré d'expression du PD-L1 élevé ou faible/nul, le comité d'examen central indépendant a établi à l'insu un taux de réponse objective de 27,4 % (IC à 95 % : de 18,7 % à 37,5 %) et de 4,1 % (de 0,9 % à 11,5 %) dans les deux groupes respectivement. Bien que ces résultats ne soient pas significatifs sur le plan statistique, ils suggèrent l'existence d'une différence significative sur le plan clinique entre le taux de réponse des patients qui présentent un degré d'expression élevé du PD-L1 et celui de ceux qui présentent un degré d'expression faible/nul. Ces données ont été expliquées de façon approfondie dans la section Études cliniques de la monographie de produit d'Imfinzi pour informer les professionnels de la santé que certains sous-groupes de patients en regard du degré d'expression du PD-L1 pourraient être plus susceptibles de répondre au traitement que d'autres.

La durée de la réponse était le paramètre d'évaluation secondaire clé. La durée de la réponse dans les études sur les taux de réponse aux inhibiteurs de point de contrôle, principalement parce que les réponses obtenues avec ceux-ci sont généralement plus durables que celles observées avec les chimiothérapies classiques. Les résultats quant à la durée de la réponse ne sont pas définitifs; ils suggèrent toutefois que les réponses au durvalumab sont plus longues. La durée médiane de la réponse a été atteinte uniquement dans le groupe de 4 patients présentant un degré d'expression du PD-L1 faible/nul qui avaient obtenu une réponse (12,25 mois). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte chez les patients présentant un degré d'expression du PD-L1 élevé qui avaient obtenu une réponse ni dans l'ensemble du groupe ayant répondu au traitement. La limite inférieure de l'IC à 95 % pour l'ensemble du groupe de même que pour le groupe présentant un degré d'expression du PD-L1 élevé a été estimée à 6,1 mois. L'intervalle global des durées de réponse allait de 0,9+ à 19,9+ mois (le signe + indique que la réponse persiste toujours).

Des résultats concernant le délai d'apparition d'un événement, y compris la survie sans progression et la survie globale, ont été inclus dans la présentation; étant donné la méthodologie de l'étude (volet unique), ces résultats n'ont cependant pas été pris en compte dans l'évaluation du profil avantages-risques. Le promoteur s'est engagé à réévaluer le délai d'apparition d'un événement dans le cadre d'au moins une autre étude clinique contrôlée et randomisée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial avancé ou métastatique.

En résumé, Imfinzi, une immunothérapie conçue pour améliorer la capacité du système immunitaire à produire une réponse antitumorale, a fait l'objet d'une étude à un seul groupe conçue pour évaluer l'innocuité et l'effet antitumoral du produit administré en monothérapie. Imfinzi a été associé à un taux de réponse globale modeste chez une population difficile à traiter. Les réponses observées étaient durables si on les compare aux réponses préalablement obtenues avec la chimiothérapie de sauvetage cytotoxique.

Compte tenu du manque d'options thérapeutiques offertes pour l'indication approuvée, les données fournies à l'appui de l'efficacité d'Imfinzi sont jugées prometteuses à tel point que le rapport avantages-risques provisoire peut être considéré comme favorable. La confirmation de l'efficacité dans le cadre d'une étude clinique randomisé et bien contrôlé est nécessaire pour confirmer le rapport avantages-risques d'Imfinzi et est une condition nécessaire à l'autorisation. Imfinzi a obtenu une autorisation de mise en marché avec conditions, en attendant les résultats d'études visant à en vérifier les avantages cliniques. Se reporter à la question 4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il? Les patients doivent être avisés de la nature de l'autorisation.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Imfinzi a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Imfinzi (durvalumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont la maladie a évolué durant ou après une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.

Pour assurer une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Imfinzi est indiqué chez les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui :

   

  • ont présenté une évolution de leur maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine;
  • ont présenté une évolution de leur maladie dans les 12 mois d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Imfinzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Imfinzi (durvalumab) a été évaluée principalement dans une cohorte atteinte d'un carcinome urothélial dans le cadre de l'étude 1108 décrite dans la section Efficacité clinique. Au total, 191 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été inscrits dans la cohorte. De ce nombre, 182 patients avaient connu une évolution de leur maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine ou dans les 12 mois d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine.

Imfinzi à 10 mg/kg en monothérapie administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines a généralement bien été toléré. Les réactions indésirables étaient généralement traitables et réversibles après interruption du traitement et administration d'immunosuppresseurs comme des corticostéroïdes.

Dans l'ensemble, et sans tenir compte de la relation avec le traitement, un événement indésirable est survenu chez 99,0 % des patients traités (189/191). Au moins un événement indésirable (EI) grave a été signalé chez 54,5 % (104/191) des patients (chez 12 de ces derniers, l'évolution de la maladie a été signalée comme EI grave) et chez 9 d'entre eux (4,7 %), les EI graves étaient liés au traitement. Les EI graves les plus fréquents (survenus chez au moins 2 % des patients) étaient la dorsalgie (4,7 %), l'infection des voies urinaires (4,2 %), l'atteinte rénale aiguë (4,2 %), la détérioration de l'état de santé général (3,7 %), l'état septique (3,1 %), la douleur abdominale (2,6 %), les vomissements (2,6 %), l'hypercalcémie (2,6 %) et la pyrexie (2,1 %). Sur les 191 patients atteints d'un carcinome urothélial inscrits, 15 (7,9 %) ont présenté des événements indésirables qui ont entraîné la mort, notamment un arrêt cardiorespiratoire, un subiléus, une détérioration de l'état de santé physique général, une hépatite d'origine immunitaire, une insuffisance hépatique chronique, un état septique, un accident vasculaire cérébral, une insuffisance rénale aiguë et une pneumonite. Parmi ces événements, les chercheurs ont considéré un cas de pneumonie et un cas d'hépatite d'origine immunitaire, tous deux de grade 5, comme étant liés au traitement par le durvalumab.

Les événements indésirables les plus fréquents, sans tenir compte de la relation avec le traitement (tous grades confondus; survenus chez au moins 10 % des patients) étaient la fatigue (35,6 %), la constipation (25,7 %), la diminution de l'appétit (22,5 %), les nausées (22,0 %), l'anémie (18,3 %), la diarrhée (16,8 %), la dorsalgie (16,8 %), l'infection des voies urinaires (16,2 %), la fièvre (15,7 %), l'œdème périphérique (14,1 %), les vomissements (13,1 %), la toux (11,5 %), la dyspnée (11,5 %), l'augmentation du taux sanguin de créatinine (11,0 %), l'arthralgie (10,5 %) et l'asthénie (10,5 %). La majorité des événements indésirables étaient de grade 1 ou 2 (légers à modérés); des événements de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 52 patients (27,2 %). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (> 3 % des patients) ont été l'anémie (9,9 %), l'hyponatrémie (5,8 %), l'atteinte rénale aiguë (4,7 %), l'infection des voies urinaires (4,2 %), la dorsalgie (4,2 %), la fatigue, l'état septique, l'hypercalcémie et l'asthénie (3,1 % chacun).

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été signalés chez 6,8 % des patients; les plus fréquents (≥ 1 %) étaient l'augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (1,6 %), l'augmentation du taux d'alanine aminotransférase (1,0 %) et l'augmentation du taux de gamma glutamyltransférase (1,0 %), lesquels étaient généralement traitables et réversibles.

Des événements indésirables (excluant l'évolution de la maladie) ayant entraîné un report, une interruption ou l'abandon du traitement par Imfinzi sont survenus respectivement chez 68 patients (35,6 %), 3 patients (1,6 %) et 9 patients (4,7 %). Les raisons les plus fréquentes du report du traitement (survenu chez plus de 1 % des patients) étaient la dorsalgie (3,7 %), l'infection des voies urinaires (2,6 %), l'atteinte rénale aiguë (1,6 %), l'augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (1,6 %), l'augmentation du taux de gamma glutamyltransférase (1,6 %) et la pneumonie (1,6 %). La raison la plus fréquente de l'abandon du traitement (survenu chez au moins 1 % des patients) était la détérioration de l'état de santé physique général, survenue chez 2 patients (1,0 %).

Divers effets indésirables d'origine immunitaire ont été observés dans la cohorte atteinte d'un carcinome urothélial (nombre de patients = 191) de l'étude 1108. Les effets indésirables d'origine immunitaire étaient définis comme des effets sans cause évidente nécessitant le recours à des corticostéroïdes à action générale et/ou à une hormonothérapie substitutive. Les types d'effets indésirables d'origine immunitaire observés étaient semblables à ceux observés dans d'autres études cliniques sur des produits ciblant la PD-1 ou le PD-L1, notamment : pneumonite, hépatite, colite diarrhéique, troubles rénaux et urinaires, ainsi que troubles cutanés et sous-cutanés.

Consultez la monographie d'Imfinzi pour plus de renseignements sur les réactions indésirables d'origine immunitaire (par ex. la pneumonite, l'hépatite, la colite, les endocrinopathies, la néphrite et l'éruption cutanée ou la dermatite) et la fréquence de survenue dans la cohorte atteinte d'un carcinome urothélial et dans l'ensemble de la population de l'étude.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Imfinzi a été bien établi en contexte clinique et est jugé conforme à celui d'autres produits autorisés qui ciblent la protéine de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-1) et la voie de signalisation PD-L1. La monographie de produit approuvée d'Imfinzi comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. De plus, un plan de gestion des risques a été mis en place afin de réduire les risques liés au produit. À la lumière de l'utilisation prévue d'Imfinzi, aucun problème en lien avec cette présentation n'est prévu et rien ne s'oppose à l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Imfinzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.