Sommaire des motifs de décision portant sur Zinbryta
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Zinbryta est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Zinbryta
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Zinbryta
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Zinbryta un produit dont l'ingrédient médicinal est daclizumab beta. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identifications numériques de drogues (DINs):
- DIN 02459620 - 150 mg/mL daclizumab beta, solution, voie sous-cutanée (seringue préremplie)
- DIN 02459639 - 150 mg/mL daclizumab beta, solution, voie sous-cutanée (stylo prérempli)
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| PM Nº 220549 | 2018-09-28 | Délivrance d'une LNO :2018-11-15 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », et Mises en gardes et précautions. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| DIN (02459639) annulé (avant commercialisation) | Sans objet | Date de cessation2018-05-30 | Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue avant la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l'alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
| DIN (02459620) annulé (après commercialisation) | Sans objet | Date de cessation :2018-04-30 | Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l'alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
| Lettre à l'intention des professionnels de la santé publiée | Sans objet | Publiée2018-03-16 | Avis aux professionnels de la santé publiée, présentant des renseignements importants en matière d'innocuité, retrait du produit, à l'intention des professionnels de la santé. |
| PM Nº 213583 | 2018-02-09 | Délivrance d'une LNO :2018-03-07 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM Nº 207751 | 2017-07-21 | Délivrance d'une LNO :2017-08-14 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Contre-indications, Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02459620 | Sans objet | Date de la première vente :2017-03-30 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 190458 | 2015-12-21 | Délivrance d'un AC2016-12-08 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Zinbryta
SMD émis le : 2017-02-09
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Zinbryta.
Daclizumab beta
150 mg/mL, solution, voie sous-cutanée
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02459620 - 150 mg/mL de solution (seringue préremplie)
- DIN 02459639 - 150 mg/mL de solution (stylo prérempli)
Biogen Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 190458
Le 8 décembre 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Biogen Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Zinbryta.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Zinbryta a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente évolutive chez les patients adultes qui n'ont pas répondu adéquatement à un, ou plus d'un, des autres traitements indiqués pour la SEP ou ne peuvent les tolérer.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Zinbryta est un immunomodulateur, un anticorps monoclonal humanisé de l'isotype de l'immunoglobuline G1 (IgG1) humaine qui se lie au CD25, la sous-unité alpha du récepteur d'affinité élevée pour l'interleukine-2 humaine (IL-2Rα), et module la signalisation de l'IL-2. Zinbryta a été homologué pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente évolutive chez les patients adultes qui n'ont pas répondu adéquatement à un, ou plus d'un, des autres traitements indiqués pour la SEP ou ne peuvent les tolérer.
L'innocuité et l'efficacité de Zinbryta n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une SEP progressive primaire ou d'une SEP progressive secondaire.
En raison des risques d'atteinte hépatique, Zinbryta ne peut être administré qu'à la condition que des évaluations de la fonction hépatique soient effectuées régulièrement, selon ce qui figure dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zinbryta.
Zinbryta s'obtient uniquement par l'entremise d'un programme de distribution contrôlée, soit le programme de soutien Biogen UNI. En vertu de ce programme, seuls les prescripteurs et les pharmacies qui y sont inscrits peuvent prescrire et distribuer le produit. En outre, Zinbryta ne peut être remis qu'à raison d'une injection par mois, aux patients qui sont inscrits et informés des risques associés à Zinbryta et qui répondent à toutes les conditions du programme de soutien Biogen UNI, notamment l'exigence de se soumettre à une évaluation mensuelle des enzymes hépatiques avant l'administration de la dose suivante de Zinbryta.
Zinbryta est contre-indiqué chez les patients présentant :
- Une atteinte ou une pathologie hépatique préexistante, y compris des taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) d'au moins 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), en raison de la possibilité que Zinbryta entraîne une exacerbation du dysfonctionnement hépatique existant.
- Des antécédents d'hépatite auto-immune ou d'autres affections auto-immunes touchant le foie.
- Des antécédents d'hypersensibilité grave au daclizumab bêta ou à l'une quelconque des composantes du produit. L'administration à ces patients peut entraîner une anaphylaxie ou une hypersensibilité multi-organique mettant en jeu le pronostic vital.
Les études cliniques portant sur Zinbryta ne comportaient pas de sujets de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes.
L'innocuité et l'efficacité de Zinbryta n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
Zinbryta a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit Zinbryta, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Zinbryta (150 mg/mL de daclizumab bêta) est offert sous forme de solution pour injection sous-cutanée dans des seringues préremplies de 1 mL à usage unique ou des stylos préremplis de 1 mL à usage unique. En plus de l'ingrédient actif, la solution contient du succinate de sodium (anhydre), de l'acide succinique, du chlorure de sodium, du polysorbate 80 et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Zinbryta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Zinbryta a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Zinbryta a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente évolutive chez les patients adultes qui n'ont pas répondu adéquatement à un, ou plus d'un, des autres traitements indiqués pour la SEP ou ne peuvent les tolérer.
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune et neurodégénérative chronique du système nerveux central (SNC) qui se caractérise par de l'inflammation, de la démyélinisation et une perte neuronale. La sclérose en plaques touche environ 2,5 millions de personnes à l'échelle mondiale et constitue la principale cause d'incapacité neurologique chez les jeunes adultes. Elle est habituellement diagnostiquée chez des personnes âgées de 20 à 40 ans et touche deux fois plus de femmes que d'hommes. La sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEPR) est la présentation clinique la plus fréquente de la maladie. Les patients atteints de SEPR connaissent des épisodes discrets de dysfonctionnement neurologique (ces épisodes sont nommés poussées, crises ou attaques) qui se manifestent par de la faiblesse, une perte sensorielle, une perte visuelle et un déséquilibre. Au début de l'évolution de la maladie (dans la phase SEPR), les symptômes physiques des poussées tendent à complètement disparaître pendant la période de rémission qui suit la crise. Toutefois, l'inflammation du SNC qui survient lors des poussées cliniques dans la phase SEPR entraîne des lésions cérébrales durables qui prédisposent le patient à une incapacité à long terme.
Parmi les traitements couramment utilisés contre la SEPR figurent l'interféron bêta (IFN β) (Avonex, Rebif, Betaseron et Plegridy) et l'acétate de glatiramère (Copaxone). Parmi les autres médicaments modifiant la maladie qui sont autorisés au Canada pour le traitement de la SEPR figurent le diméthylfumarate (Tecfidera), le fingolimod (Gilenya), le tériflunomide (Aubagio), le natalizumab (Tysabri) et l'alemtuzumab (Lemtrada).
L'autorisation de mise en marché de Zinbryta a été octroyée sur la base de données provenant de deux études pivots et de leurs prolongations, de trois études de phase I, d'une étude de détermination de la dose de phase II et d'études justificatives menées pour confirmer les présentations proposées (stylo prérempli et seringue préremplie), la dose et la formulation.
Dans les essais cliniques effectués chez des sujets adultes atteints de SEPR, Zinbryta a donné lieu à une réduction significative du taux de poussées annualisé (TPA) comparativement au placebo ou à Avonex (IFN β1a). En outre, Zinbryta a fait preuve d'un effet supérieur sur le plan des mesures d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau (nombre de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'expansion récente et nombre de nouvelles lésions prenant le contraste au gadolinium [Gd]), comparativement au placebo ou à Avonex. L'effet de Zinbryta sur l'incapacité, mesurée par le score sur l'échelle étendue d'incapacité EDSS (Expanded Disability Status Scale), était numériquement en faveur de Zinbryta comparativement à Avonex (un médicament connu pour diminuer la progression de l'incapacité dans la SEP), mais sans que le résultat ait atteint le seuil de significativité statistique.
La principale préoccupation sur le plan de l'innocuité associée à l'emploi de Zinbryta est une atteinte hépatique grave, notamment une insuffisance hépatique, une hépatite auto-immune et des effets mettant la vie en danger. Dans les essais cliniques, un cas d'hépatite auto-immune a mené au décès du patient. Une atteinte hépatique, notamment une hépatite auto-immune, peut survenir à tout moment pendant le traitement par Zinbryta, des cas ayant été signalés jusqu'à quatre mois après la dernière dose de Zinbryta. Ces effets importants sur le plan de l'innocuité sont mentionnés dans l'encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes, qui figure dans la monographie de produit de Zinbryta. En outre, il faut obtenir les taux de transaminases sériques (alanine aminotransférase, ALT et aspartate aminotransférase, AST) et de bilirubine avant d'instaurer le traitement par Zinbryta. Comme Zinbryta pourrait exacerber une atteinte hépatique existante, il est contre-indiqué chez les patients ayant une pathologie hépatique préexistante ou une atteinte hépatique ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'hépatite auto-immune ou d'autres affections auto-immunes touchant le foie. En outre, dans l'encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Zinbryta, on recommande de surveiller mensuellement les taux de transaminases et de bilirubine totale, taux qui doivent aussi être mesurés avant l'administration de la dose suivante de Zinbryta, puis surveillés pendant les six mois qui suivent la dernière dose du médicament. En cas d'augmentation de ces taux, il faut envisager l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement.
En plus de l'hépatite auto-immune, les patients traités par Zinbryta pourraient présenter d'autres troubles d'origine immunitaire, tels que des réactions cutanées, une lymphadénopathie, une anémie hémolytique auto-immune et des troubles gastro-intestinaux. Ces effets importants sur le plan de l'innocuité sont expressément mentionnés dans l'encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes, dans la monographie de produit de Zinbryta.
Parmi les autres effets indésirables signalés, on note des infections, l'hypersensibilité aiguë, la dépression (y compris les idées suicidaires et tentative de suicide), les crises convulsives et les cancers (cancer du sein).
En raison de ces inquiétudes importantes sur le plan de l'innocuité, Zinbryta s'obtient uniquement par l'entremise d'un programme de distribution contrôlée, le programme de soutien Biogen UNI; ce renseignement figure dans la monographie de produit de Zinbryta.
Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Zinbryta, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il? ). Ces engagements comprennent (sans s'y limiter) la mise sur pied d'un plan canadien de gestion des risques (PGR) pour Zinbryta. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Zinbryta a été accepté.
Globalement, on considère que les bienfaits du traitement par Zinbryta dépassent les risques potentiels, dans le cadre des limites imposées par ses conditions d'utilisation. Les problèmes d'innocuité relevés sont gérés à l'aide de l'étiquetage, du matériel éducatif pour les professionnels de la santé et les patients, de la surveillance appropriée et du programme de distribution contrôlée (programme de soutien Biogen UNI). La monographie de produit de Zinbryta présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Zinbryta?
Zinbryta contient la substance active daclizumab bêta. Le daclizumab était auparavant commercialisé sous le nom de Zenapax, pour lequel un avis de conformité a été émis le 4 janvier 2000 en tant qu'adjuvant dans la prophylaxie du rejet aigu chez les receveurs de greffe rénale. Zenapax a été retiré du marché canadien le 17 octobre 2011 en raison de préoccupations non liées à l'innocuité. Zinbryta (daclizumab bêta, aussi connu sous le vocable dac HYP [daclizumab high yield process]) est une substance unique, qui diffère du daclizumab auparavant homologué de par sa structure moléculaire, la nature du matériel source utilisé en culture cellulaire, le procédé de fabrication et les propriétés biologiques. C'est pourquoi, le 17 juin 2016, Santé Canada a classé le daclizumab bêta dans le groupe des nouvelles substances actives.
Étapes importantes de la présentation: Zinbryta
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2015-05-27 |
| Dépôt de la présentation : | 2015-12-21 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-02-12 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2016-12-06 |
| Évaluation clinique terminée : | 2016-12-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2016-12-07 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2016-12-08 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Zinbryta est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Zinbryta, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :
- Conformément à la réglementation canadienne, signaler à Santé Canada tout événement indésirable grave survenu dans le cadre de l'ensemble des essais cliniques portant sur Zinbryta. Ces événements indésirables doivent notamment comprendre : lésions hépatiques, autres troubles importants d'origine immunitaire (par exemple [p. ex.] réactions cutanées, lymphadénopathie, colite), cancers (p. ex. cancer du sein), infections, réactions d'hypersensibilité, dépression, etc.
- Soumettre à Santé Canada, avant le lancement de Zinbryta :
- le plan complet de distribution contrôlée de Zinbryta, à savoir le programme de soutien Biogen UNI, et son registre connexe;
- le matériel éducatif médical de Zinbryta ainsi que le plan de communication aux fins d'examen et de commentaires;
- un plan de gestion des risques (PGR) pour le Canada révisé qui :
- intègre les paramètres/éléments du programme de soutien Biogen UNI et de son registre connexe;
- reflète l'étiquetage canadien pour Zinbryta, les engagements post-approbation face à Santé Canada et le statut international.
- Fournir à Santé Canada des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPP)/rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) concernant Zinbryta tous les six mois pour les trois premières années qui suivent l'autorisation de mise en marché, puis chaque année par la suite (à la demande de Santé Canada). Chaque RPP/RPEAR doit comprendre une analyse de toutes les réactions indésirables au médicament en vertu du plan de pharmacovigilance ainsi que des mises à jour concernant l'innocuité de tous les essais cliniques en cours portant sur Zinbryta.
- Fournir à Santé Canada des rapports d'innocuité concis tous les six mois pour les trois premières années qui suivent l'autorisation de mise en marché, puis chaque année par la suite (sur demande de Santé Canada), y compris des copies des rapports fournis aux autres agences réglementaires, une fois le produit lancé (en plus des RPP/RPEAR).
- Informer Santé Canada, dans les meilleurs délais, de tous les cas suspectés de lésions hépatiques, d'autres troubles graves à médiation immunitaire (p. ex. réactions cutanées, lymphadénopathie, colite), de cancers (p. ex. cancer du sein), etc.
- Fournir à Santé Canada tous les rapports et échanges relatifs aux engagements post-approbation en rapport avec les grandes autorités réglementaires, comme la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'European Medicines Agency (EMA), la Therapeutic Goods Administration (TGA) d'Australie, etc. Ces rapports devront comprendre ceux visant les études 3084-1, 3084-2 et 3084-3 (demandés par la FDA).
- Inclure les patients canadiens dans le registre planifié pour les grossesses (étude 3084-4, demandée par la FDA) et fournir à Santé Canada, le cas échéant, des mises à jour régulières concernant l'innocuité de cette étude. Ces renseignements devraient être inclus dans le PGR mis à jour.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le daclizumab bêta, l'ingrédient médicinal de Zinbryta, est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au CD25 (récepteur α de l'interleukine-2, IL-2Rα) et empêche la liaison de l'IL-2 au CD25. Le daclizumab bêta module la signalisation de l'IL-2 en bloquant de façon sélective la signalisation des récepteurs de haute affinité pour l'IL-2 et dépendants du CD25 (ces récepteurs font l'objet d'une régulation positive à la surface des lymphocytes activés), ce qui entraîne des taux élevés d'IL-2 disponibles pour la signalisation par le biais des récepteurs d'affinité intermédiaire pour l'IL-2 et indépendants du CD25. Le mécanisme exact par lequel le daclizumab bêta exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est pas connu.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du daclizumab bêta ont été évaluées dans quatre études de phase I menées auprès de volontaires sains, une étude menée auprès de sujets atteints de SEP, et par échantillonnage épars à partir d'études de phase II et de phase III portant sur des sujets atteints de SEP.
Les caractéristiques pharmacocinétiques déterminées après de multiples administrations sous-cutanées de daclizumab bêta révèlent une absorption lente (environ 7 jours après la première dose) et une demi-vie d'élimination longue (environ 21 jours). La pharmacocinétique du daclizumab bêta est bien décrite par un modèle à deux compartiments avec absorption et élimination de premier ordre. De multiples études ont établi que la pharmacocinétique du daclizumab bêta est semblable chez les volontaires sains et chez les sujets atteints de SEP.
Dans l'étude 1014 de phase I, on a observé une saturation des CD25 sur les lymphocytes T CD4+ périphériques dans les 4 heures de l'administration du médicament chez la majorité des sujets, malgré la lenteur d'absorption du daclizumab bêta. En outre, la saturation des CD25 s'est maintenue durant toute la période de traitement (16 semaines) malgré une interruption de l'administration.
Pendant le traitement par Zinbryta, les numérations cellulaires moyennes pour les principaux sous-ensembles immunitaires (cellules T, B et NK [natural killer]) sont restées dans les limites de la normale. La numération lymphocytaire totale et les numérations respectives des lymphocytes T et B ont baissé en moyenne de 10 % ou moins par rapport au départ, pendant la première année de traitement. La numération lymphocytaire totale est revenue aux valeurs initiales environ 8 à 12 semaines après la dernière dose de Zinbryta (150 mg).
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Zinbryta pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Zinbryta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Zinbryta a été évaluée dans le cadre de deux études contrôlées, randomisées et à double insu : l'étude 205MS301 de phase III contrôlée par un traitement actif (étude DECIDE) et l'étude 205MS201 de phase II contrôlée par placebo (étude SELECT). L'examen clinique de Zinbryta s'est principalement appuyé sur les résultats de l'étude DECIDE contrôlée par un traitement actif.
L'étude DECIDE était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par un traitement actif, au cours de laquelle on a comparé Zinbryta (150 mg) administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (effectif [n] = 919) à Avonex (IFN β-1a; 30 µg) administré par voie intramusculaire une fois par semaine (n = 922), pendant une période comprise entre 96 semaines et 144 semaines. Au départ, l'âge moyen des patients était de 36 ans, la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 4,2 ans, le score moyen sur l'échelle étendue d'incapacité (EDSS) était de 2,5 et le nombre moyen de poussées dans l'année précédente était de 1,6.
Le critère d'évaluation principal de l'étude DECIDE était le taux de poussées annualisé (TPA). Les critères d'évaluation secondaires étaient le nombre de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement croissantes décelées lors des examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM), la proportion de patients ayant connu une progression confirmée de l'incapacité, et la proportion de patients ayant eu une poussée. La progression confirmée de l'incapacité a été définie par une augmentation d'au moins 1 point sur l'échelle EDSS par rapport au départ (ou une augmentation de 1,5 point pour les patients dont l'EDSS au départ était de 0) qui s'est maintenue pendant 12 semaines.
L'étude a atteint son principal objectif sur le plan de l'efficacité; Zinbryta a réduit le TPA de 45 % comparativement à Avonex, ratio de taux (RR) = 0,55 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,469-0,645, p < 0,0001). Les résultats de l'analyse primaire ont été confirmés par plusieurs analyses de sensibilité.
En outre, Zinbryta a produit une réduction significative de 54 % du nombre de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement croissantes (IC à 95 % : 47 %-61 %, p < 0,0001) comparativement à Avonex. La progression soutenue de l'incapacité pendant 12 semaines mesurée par l'augmentation du score sur l'EDSS n'a pas atteint le seuil de significativité statistique. Le ratio de risque pour Zinbryta comparativement à Avonex était de 0,84 (CI à 95 % : 0,66-1,07), ce qui indique que Zinbryta réduit le risque de progression de l'incapacité de 16 % (p = 0,1575) comparativement à Avonex.
L'étude SELECT était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, dans laquelle on a comparé Zinbryta administré à la dose de 150 mg (n = 208) ou 300 mg (n = 209) par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec un placebo (n = 204) pendant 52 semaines. Au départ, l'âge moyen des patients était de 36 ans, la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 4,1 ans, le score moyen sur l'échelle EDSS était de 2,8 et le nombre moyen de poussées dans l'année précédente était de 1,4.
Le critère d'évaluation principal de l'étude SELECT était le TPA à 52 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient le nombre de nouvelles lésions prenant le contraste au gadolinium (Gd) en T1 entre la semaine 8 et la semaine 24, le nombre de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement croissantes à 52 semaines, et la proportion de patients ayant eu des poussées. La proportion de patients ayant connu une progression de l'incapacité confirmée sur 12 semaines (telle qu'elle est définie dans l'étude DECIDE) constituait un paramètre d'évaluation tertiaire.
Dans l'étude SELECT, le traitement par Zinbryta à la posologie de 150 mg toutes les 4 semaines a produit une réduction significative de 54 % du TPA comparativement au placebo (IC à 95 % : 33 %-68 %, p < 0,0001).
Zinbryta a exercé un effet sur les critères d'IRM, entraînant notamment une réduction du nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement croissantes à 52 semaines ainsi que le nombre moyen de nouvelles lésions prenant le contraste au gadolinium en T1 entre 8 et 24 semaines, comparativement au placebo.
Indication
La présentation de drogue nouvelle (PDN) originale déposée pour Zinbryta proposait l'indication qui suit :
- Zinbryta est indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente évolutive.
Santé Canada a révisé l'indication proposée afin de restreindre la population visée en raison des préoccupations relatives à l'innocuité associées à Zinbryta, et a approuvé l'indication suivante :
- Zinbryta (daclizumab bêta) est indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente évolutive chez les patients adultes qui n'ont pas répondu adéquatement à un, ou plus d'un, des autres traitements indiqués pour la SEP ou ne peuvent les tolérer.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zinbryta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Zinbryta a été évaluée à partir d'une base de données qui comprenait les données obtenues dans l'étude SELECT de phase II contrôlée par placebo (avec une durée de traitement de 1 an), l'étude DECIDE de phase III contrôlée par traitement actif (avec une durée de traitement allant jusqu'à 3 ans), leurs prolongations, l'étude 205MS302 de phase III, sans insu, et le rapport de mise à jour sur l'innocuité à 120 jours. Au total, 2236 patients adultes atteints de SEP rémittente ont été traités avec Zinbryta. Parmi ces derniers, 1576 ont reçu Zinbryta pendant au moins 1 an, 1259 l'ont reçu pendant au moins 2 ans, et 888 l'ont reçu pendant au moins 3 ans. La taille de la base de données a été jugée acceptable. Fait intéressant, il n'y avait que deux patients âgés de plus de 55 ans dans deux essais cliniques.
La principale préoccupation sur le plan de l'innocuité qui se dégage des renseignements présentés est le fait que Zinbryta peut entraîner une atteinte hépatique grave menaçant la survie, notamment une insuffisance hépatique et une hépatite auto-immune. Dans les études contrôlées, des lésions hépatiques graves reliées au traitement sont survenues chez 0,7 % des patients traités par Zinbryta comparativement à 0,4 % des patients traités par Avonex (étude DECIDE) et chez 1,0 % des patients traités par Zinbryta comparativement à 0 % des patients ayant reçu un placebo (étude SELECT). Dans l'ensemble des essais cliniques (contrôlés et sans insu), des lésions hépatiques graves reliées au traitement sont survenues chez 1 % des patients traités par Zinbryta, avec une surveillance mensuelle des transaminases et de la bilirubine totale. La proportion des patients ayant abandonné le traitement en raison de lésions hépatiques reliées au traitement était de 5 % chez les sujets traités par Zinbryta et de 4 % chez les sujets traités par Avonex.
Dans un essai clinique, un cas d'hépatite auto-immune a mené au décès du patient. Le cas a rapidement suscité une modification du protocole dans le but d'augmenter la surveillance. Par la suite, des modifications supplémentaires ont été apportées pour exiger une évaluation des valeurs de laboratoire avant l'administration mensuelle de Zinbryta.
En outre, l'incidence des augmentations des transaminases hépatiques était plus élevée chez les patients recevant Zinbryta que chez ceux recevant Avonex ou un placebo. L'incidence des augmentations de l'ALT ou de l'AST au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale était de 6 % chez les patients traités par Zinbryta comparativement à 3 % chez les patients traités par Avonex (étude DECIDE), et de 4 % chez les patients traités par Zinbryta comparativement à 1 % chez les patients ayant reçu un placebo (étude SELECT). Les augmentations des transaminases sériques ont été observées pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament.
En plus de l'hépatite auto-immune, Zinbryta a également été associé à d'autres troubles à médiation immunitaires tels que des réactions cutanées, une lymphadénopathie, une anémie hémolytique auto-immune et des troubles gastro-intestinaux. Dans l'ensemble des essais cliniques (contrôlés et sans insu), des troubles à médiation immunitaire sont survenus chez 28 % des patients recevant Zinbryta. Des réactions cutanées graves ont été observées chez 2 % des patients traités par Zinbryta comparativement à 0,1 % des patients traités par Avonex (étude DECIDE), et chez 1 % des patients traités par Zinbryta comparativement à 0 % des patients traités par un placebo (étude SELECT). Un décès est survenu à la suite des complications infectieuses d'une réaction cutanée grave. On a observé une anémie hémolytique chez moins de 1 % des patients ayant reçu Zinbryta. On a également noté une augmentation de l'incidence de colite grave (< 1 %) chez les patients traités par Zinbryta.
Parmi les autres effets indésirables observés figurent les infections, l'hypersensibilité aiguë, la dépression (y compris les idées suicidaires et tentative de suicide), les crises convulsives et les cancers (cancer du sein).
Ces effets importants sur le plan de l'innocuité sont expressément mentionnés dans l'encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes, dans la monographie de produit de Zinbryta.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zinbryta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le programme de développement non clinique du daclizumab bêta, l'ingrédient médicinal de Zinbryta, comprenait 24 études au total.
Des études précliniques d'innocuité ont été effectuées chez des macaques de Buffon étant donné que le daclizumab bêta affiche une stricte spécificité d'espèce pour les molécules CD25 des humains et des primates. Le daclizumab bêta a été administré à des macaques de Buffon par injection sous-cutanée toutes les deux semaines à des doses de 10 mg/kg à 200 mg/kg pendant une période maximale de 39 semaines, et a augmenté l'incidence des manifestations cutanées, notamment de zones de peau sèche, rouge et surélevée, évoquant sur le plan microscopique une acanthose/hyperkératose et une inflammation subaiguë à chronique. En outre, une augmentation dépendante de la dose d'agrégats de cellules microgliales a été observée dans le cerveau et la moelle épinière des singes traités avec ≥ 35 mg/kg de daclizumab bêta, ce qui correspond à une exposition plasmatique (aire sous la courbe [ASC]) environ 27 fois plus élevée que celle prévue dans un contexte clinique. D'après les études effectuées, la dose de 10 mg/kg (ASC environ 7 fois plus élevée qu'en clinique) ne produisait aucun effet sur les agrégats de cellules microgliales. Toutefois, les doses se situant entre 10 mg/kg et 35 mg/kg n'ont pas été évalues. Après une période de rétablissement allant jusqu'à 12 semaines, on a pu observer des signes de réversibilité. Les agrégats de cellules microgliales ont été associés à des microhémorragies chez certains animaux, mais n'ont pas été associés à des lésions neuronales ni à des effets neurocomportementaux. La pertinence clinique des agrégats de cellules microgliales est inconnue, et il n'est pas possible de surveiller les agrégats chez les patients humains. Ces effets ont été soigneusement pris en considération dans l'évaluation des avantages et des risques associés au daclizumab bêta et sont mentionnés dans la monographie de produit de Zinbryta.
D'autres études menées avec des macaques de Buffon ont démontré que le daclizumab bêta traverse la barrière placentaire. On a observé une perte foetale accrue chez les animaux recevant 200 mg/kg de daclizumab bêta par injection sous-cutanée chaque semaine pendant la période d'organogenèse (jours de gestation 20 à 50). La dose sans effet, soit la dose de 50 mg/kg, a donné lieu à une exposition plasmatique (ASC) environ 30 fois plus élevée que celle prévue dans un contexte clinique. La signification clinique de ces données est inconnue. Ces observations ont été ajoutées à la section Populations particulières de la monographie de Zinbryta.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit. À la lumière de l'utilisation prévue de Zinbryta, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zinbryta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Le daclizumab bêta, l'ingrédient médicinal de Zinbryta, est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de l'immunoglobuline G1 (IgG1) qui est exprimé dans des cellules NS0 de myélome murin. Il se fixe à la molécule CD25, la sous-unité alpha du récepteur de forte affinité de l'interleukine-2 (IL-2Rα), qui est exprimée à la surface des lymphocytes activés. L'anticorps est constitué des domaines constants de l'IgG1 humaine et de domaines variables recombinés composés d'un cadre humain et de régions déterminantes de complémentarité (CDR) murines.
Zinbryta se présente sous la forme d'une solution liquide à la concentration de 150 mg/mL dans 40 mM de succinate de sodium, 100 mM de chlorure de sodium, 0,03 % polysorbate 80, avec un pH de 6,0.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que daclizumab beta présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Le daclizumab bêta (substance médicamenteuse) est produit par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans des cellules NS0 de myélome murin.
L'expansion de la culture cellulaire est pratiquée en flacons puis en bioréacteurs afin d'obtenir un nombre suffisant de cellules viables pour inoculer un bioréacteur de production. Le milieu conditionné est clarifié par centrifugation, puis par des étapes de filtration en profondeur et de purification. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend également une étape d'inactivation et de neutralisation à faible pH des virus ainsi qu'une étape de filtration du virus. La substance médicamenteuse ainsi obtenue est formulée et conditionnée en poches de polyéthylène à ultra-basse densité et conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Le promoteur a établi que le daclizumab bêta est fabriqué selon un procédé rigoureux et capable de produire systématiquement un produit de haute qualité qui répond aux spécifications.
Le produit médicamenteux Zinbryta est une solution incolore à jaune pâle, limpide à opalescente, qui ne contient pratiquement aucune particule visible et qui est offert sous forme de seringues préremplies de 1 mL dans un flacon en verre stérile de type 1 pour administration sous-cutanée. Deux présentations sont offertes pour l'administration sous-cutanée : une seringue préremplie pourvue d'une embase à ailettes et d'un piston, et un stylo prérempli qui englobe le système récipient-fermeture de la seringue préremplie dans le dispositif assemblé du stylo prérempli.
Le procédé de fabrication du produit médicamenteux Zinbryta comporte la réception et la conservation de la substance médicamenteuse, la filtration stérile pour la ligne de remplissage, le remplissage aseptique de la seringue et la mise en place du piston, l'inspection visuelle, et la conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Le promoteur a établi que le procédé de fabrication du produit pharmaceutique est bien contrôlé et génère un produit pharmaceutique de qualité constante.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. La compatibilité du daclizumab bêta avec les excipients a été démontrée.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée; elle a été jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique et démontre l'uniformité de la fabrication.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois entre 2 °C et 8 °C pour Zinbryta et sa durée de conservation de 30 jours à température ambiante ont été jugées satisfaisantes.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse, étant donné que l'entreprise avait récemment fait l'objet d'une évaluation et été déclarée en règle. Il n'a pas été possible d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'évaluation de Zinbryta (produit pharmaceutique) au cours de la période d'évaluation du médicament.
Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication du daclizumab beta comprend des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Le procédé de purification fait appel à des étapes d'élimination et d'inactivation virale adéquatement validées, et fait preuve d'un niveau élevé d'élimination virale pour une variété de types viraux.