Sommaire des motifs de décision portant sur Dotarem

Pharmacologie clinique

Le gadotérate de méglumine, l'ingrédient médicinal de Dotarem, est une molécule paramagnétique qui développe un moment magnétique lorsqu'elle est placée dans un champ magnétique. Le moment magnétique améliore le temps de relaxation des protons de l'eau à proximité, ce qui permet d'augmenter l'intensité du signal (brillance) dans les tissus.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Dotarem pour l'indication recommandée.

L'élimination de Dotarem était comparable à celle des autres médicaments de sa classe, à savoir les produits de contraste à base de gadolinium (PCBG). Le médicament était rapidement distribué dans le compartiment central et principalement éliminé par les voies rénales. L'élimination de Dotarem à une dose de 0,1 mmol/kg a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine : de 30 à 60 mL/min et de 10 à 30 mL/min, respectivement) comparativement à des sujets en santé. La différence au niveau des paramètres pharmacocinétiques était significative entre les groupes (patients atteints d'insuffisance rénale modérée par rapport aux volontaires en santé, et patients atteints d'insuffisance rénale grave par rapport aux volontaires en santé). En ce qui concerne l'élimination urinaire, les sujets en bonne santé ont éliminé presque toute la matière active dans l'urine en 24 heures. L'élimination de la matière active a continué pendant 48 heures et 72 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et grave, respectivement. Les mises en garde appropriées sont clairement indiquées dans la monographie de produit de Dotarem.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Dotarem approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de Dotarem comprenait des données sur l'efficacité chez les adultes et chez les enfants.

Efficacité clinique chez les adultes

L'efficacité clinique de Dotarem en tant que produit de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau et de la colonne vertébrale chez les adultes s'appuyait principalement sur deux études pivots, DGD-44-050 et DGD-44-051.

L'étude DGD-44-050 était une étude comparative multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, réalisée afin de déterminer l'innocuité et l'efficacité de Dotarem chez les patients présentant des lésions du système nerveux central présumées ou avérées. Dans cette étude, 364 patients adultes ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir Dotarem ou le gadopentétate de diméglumine, chaque produit étant administré à une dose de 0,1 mmol/kg. Parmi les patients, 38 enfants âgés de 2 à 17 ans ont également été recrutés et ont reçu Dotarem, à la même dose de 0,1 mmol/kg. Les patients ont d'abord passé un examen par imagerie par résonance magnétique (IRM) initial (avant injection du produit de contraste), suivi de l'administration du PCBG qui leur était attribué, puis d'un examen IRM après injection du produit de contraste.

L'étude DGD-44-051 était une relecture centralisée à l'insu d'une étude menée précédemment (DGD-03-044). Il s'agissait d'une étude multicentrique ouverte réalisée en Europe visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité de Dotarem chez 151 patients présentant des tumeurs cérébrales ou rachidiennes présumées ou avérées. L'administration de Dotarem a été effectuée de la même manière que dans l'étude DGD-44-050.

Au total, ces deux études portaient sur 396 patients adultes ayant reçu Dotarem, parmi lesquels 388 ont pu être analysés pour déterminer l'efficacité du produit. L'âge moyen des patients adultes recevant Dotarem était similaire dans les deux études : 53,2 ans et 53,9 ans (fourchette de 18 à 85 ans). Dans l'étude DGD-44-050, davantage de patients étaient des femmes (53,5 %), et les origines raciales et ethniques étaient les suivantes : 84 % de race blanche, 11 % d'origine asiatique, 4 % de race noire et 1 % d'autres origines ethniques. Dans l'étude DGD-44-051, davantage de patients étaient des hommes (55,6 %), et la majorité des patients étaient de race blanche (97 %), 1 % des patients étaient de race noire et 2 % d'autres origines ethniques.

L'analyse primaire de l'efficacité consistait à comparer les images appariées (avant et après injection du produit de contraste) aux images obtenues avant l'administration du produit de contraste chez les adultes recevant Dotarem, et ce, pour trois paramètres de visualisation de l'anatomie (délimitation des bordures, morphologie interne et rehaussement du contraste).

Pour chacun de ces paramètres, une échelle de notation à trois points a été prédéfinie : évaluation impossible (0); visualisation imparfaite (1); ou visualisation complète/parfaite (2). Le nombre de lésions (jusqu'aux cinq plus grosses lésions représentatives par patient) était également pris en compte dans chaque élément du score de visualisation par patient, étant donné que les scores « appariés » et « avant rehaussement du contraste » du patient étaient calculés en faisant la somme des scores de toutes les lésions pour les examens « appariés » et « avant rehaussement du contraste », respectivement. Les scores moyens (moyenne de tous les scores « appariés » des patients et moyenne de tous les scores « avant rehaussement du contraste » des patients) ont été calculés. L'efficacité de Dotarem était censée être démontrée pour au moins deux radiologues sur trois atteignant de manière indépendante une différence positive statistiquement significative entre le score « apparié » moyen et le score « avant rehaussement du contraste » moyen pour chaque paramètre co-primaire.

L'évaluation du paramètre primaire a démontré une supériorité statistiquement significative (p <0,001) des images appariées par rapport aux images obtenues avant l'injection du produit de contraste (sans rehaussement) pour ce qui est de la visualisation des lésions pour les trois radiologues dans les deux études.

Dans l'étude DGD-44-505, les différences moyennes entre les modalités avant rehaussement du contraste et appariées pour les trois radiologues étaient les suivantes :

• Pour la délimitation des bordures, les scores étaient de 2,26, 2,92 et 1,15.
• Pour la morphologie interne, les scores étaient de 2,75, 2,77 et 1,54.
• Pour le rehaussement du contraste, les scores étaient de 3,13, 3,76 et 2,99.

Toutes les différences étaient statistiquement significatives (p <0,001). Il a été démontré que l'IRM rehaussée avec Dotarem était supérieure à l'IRM sans rehaussement du contraste pour ce qui est du score de visualisation des lésions. Les résultats de l'étude viennent appuyer l'utilisation de Dotarem comme produit de contraste pour les lésions du système nerveux central chez les patients adultes.

L'étude DGD-44-051 a démontré des résultats semblables pour les trois radiologues :

• Pour la délimitation des bordures, les scores étaient de 1,05, 0,77 et 1,28.
• Pour la morphologie interne, les scores étaient de 1,14, 0,94 et 1,74.
• Pour le rehaussement du contraste, les scores étaient de 2,06, 2,10 et 2,21.

Les résultats de l'analyse a posteriori ont démontré qu'en fonction d'un nombre limité de patients (<10 patients) présentant des lésions rachidiennes, le score de visualisation des lésions pour chaque catégorie était plus élevé pour les images appariées que pour les images préalables à l'administration du produit de contraste (sans rehaussement). La différence a atteint le seuil de signification statistique pour deux radiologues sur trois en ce qui a trait au score du rehaussement du contraste et au score de la morphologie interne. Pour ce qui est des scores de la délimitation des bordures, il y avait une tendance vers une meilleure délimitation avec les images appariées comparativement aux images obtenues avant l'injection du produit de contraste. Dans l'ensemble, les résultats appuient l'utilisation de Dotarem comme produit de contraste pour les examens IRM des lésions rachidiennes. L'extension de l'indication à l'IRM avec rehaussement du contraste des lésions rachidiennes a été accordée.

Efficacité clinique chez les enfants

L'efficacité clinique de Dotarem en tant que produit de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau et de la colonne vertébrale chez les enfants s'appuyait principalement sur une étude pivot comparative multicentrique, à répartition aléatoire et à double insu, DGD-44-050. Dans l'étude pivot, 38 enfants (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu Dotarem à une dose de 0,1 mmol/kg. Aucun des patients pédiatriques n'a reçu Magnevist.

L'analyse primaire de l'efficacité consistait à comparer les images appariées (avant et après injection du produit de contraste) aux images obtenues avant l'administration du produit de contraste chez les patients recevant Dotarem, et ce, pour trois paramètres de visualisation de l'anatomie (délimitation des bordures, morphologie interne et rehaussement du contraste). L'efficacité de Dotarem était censée être démontrée pour au moins deux radiologues sur trois atteignant de manière indépendante une différence positive statistiquement significative entre le score « apparié » moyen et le score « avant rehaussement du contraste » moyen pour chaque paramètre co-primaire.

Pour les trois radiologues, les scores moyens pour chaque paramètre d'évaluation étaient plus élevés pour les images « appariées » (images avec rehaussement du contraste + images sans rehaussement) que pour les images « avant administration du produit de contraste » (sans rehaussement) d'après les statistiques descriptives.

D'après les résultats de l'étude pivot DGD-44-050, l'efficacité de Dotarem pour l'IRM avec rehaussement du contraste des lésions du système nerveux central a été établie chez les enfants âgés de 2 à 17 ans. Aucune conclusion relative à l'efficacité du produit chez les enfants de moins de deux ans n'a pu être établie.

Trois études à l'appui ont été soumises qui ont été jugées exploratoires relativement à la contribution diagnostique pour ce qui est de la caractérisation des lésions et de la spécification de la séquence. Le paramètre primaire d'efficacité a été évalué d'une manière subjective et descriptive au moyen d'échelles non validées. Dans les trois études à l'appui, seulement 7 patients étaient âgés de moins de deux ans.

En outre, pour étayer l'utilisation de l'IRM rehaussée avec Dotarem pour l'imagerie du système nerveux central chez les patients pédiatriques de moins de deux ans, le promoteur a soumis sept études prospectives post-commercialisation. L'objectif primaire de toutes ces études était l'évaluation de l'innocuité de Dotarem. L'efficacité dans la population proposée a été évaluée par des paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité et au niveau de l'effet sur la qualité de l'image, et ce, au moyen d'échelles non validées. La principale conclusion des études à l'appui et des études d'observation post-commercialisation est que l'innocuité de l'IRM rehaussée avec Dotarem semble être bonne d'après des données limitées.

Indication

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), les indications proposées par le promoteur était les suivantes :

Chez les adultes et les enfants (de 0 à 18 ans) :

• rehaussement du contraste lors des examens IRM du cerveau (intracrâniens), de la colonne vertébrale (rachidiens) et des tissus connexes afin de détecter et de visualiser les zones présentant une rupture de la barrière hématoencéphalique (BHE) et/ou une vascularisation anormale.

Chez les adultes :

• rehaussement du contraste lors des examens par angiographie par résonance magnétique (ARM) des artères supra-aortiques et extra-crâniennes dans le but de déceler une maladie vasculaire sténo-occlusive significative sur le plan clinique.

Après examen, il a été considéré que les données sur l'efficacité et l'innocuité étaient insuffisantes pour appuyer l'utilisation de Dotarem chez les patients âgés de moins de deux ans. De plus, l'efficacité de Dotarem dans certaines populations, notamment les patients ayant subi un AVC ou présentant d'autres affections non tumorales, n'a pas été établie avec certitude en raison du nombre limité de patients atteints de ces affections qui était inclus dans la population des études pivots. En conséquence, Santé Canada a recommandé l'indication suivante pour refléter précisément les données des études pivots :

Dotarem est recommandé chez les adultes et les enfants (de 2 à 18 ans) pour le rehaussement du contraste lors des examens IRM crâniens et rachidiens.

Analyse globale de l'efficacité

L'efficacité de Dotarem pour les examens IRM avec rehaussement du contraste du système nerveux central (cerveau et colonne vertébrale) chez les adultes et les enfants de 2 à 18 ans a été établie. Les résultats des études pivots ont démontré une efficacité supérieure de Dotarem sur le plan de la signification statistique au score de visualisation des lésions par rapport à l'IRM sans rehaussement du contraste.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Dotarem approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Dotarem a été évaluée à partir de données sur l'innocuité tirées de 50 études cliniques qui incluaient des données séparées sur les adultes et les enfants et des données de surveillance après la mise sur le marché. Dans l'ensemble, la base de données sur l'innocuité comprenait des données sur 2 822 patients. La majorité des patients (62,9 %) avaient entre 18 et 65 ans, 21,3 % avaient entre 65 et 75 ans, 10,8 % avaient 75 ans ou plus, 2 % avaient entre 6 et 12 ans, 1,5 % des patients avaient entre 12 et 18 ans, 1,2 % des patients avaient entre 2 et 6 ans, et 0,2 % (7 patients) avaient moins de 2 ans. Au total, sur ces 2 822 patients, 271 patients ont éprouvé 349 effets indésirables (EI) après l'injection. Parmi ceux-ci, 113 patients ont éprouvé 153 effets indésirables qui ont été considérés comme associés à Dotarem. Vingt-sept patients (1,0 %) ont éprouvé 38 effets indésirables graves (EIG). Deux effets indésirables graves ont été considérés comme possiblement liés à Dotarem : l'hypersensibilité (intensité modérée, résolue sans traitement) et l'insuffisance rénale (intensité légère, résolue avec des séquelles). Douze événements mortels ont été signalés chez huit patients. Aucun des effets indésirables ayant causé la mort du patient n'a été considéré comme étant en lien avec Dotarem.

Dans l'ensemble, les effets indésirables les plus fréquemment signalés qui étaient considérés comme associés à Dotarem étaient les nausées (16 EI chez 16 patients), les céphalées (12 EI chez 12 patients), la douleur au point d'injection (12 EI chez 12 patients), la sensation de froid au point d'injection (7 EI chez 6 patients), la sensation de froid (5 EI chez 4 patients) et l'hypotension (5 EI chez 3 patients). La sensation de brûlure, la somnolence et l'éruption cutanée ont chacune été signalées une fois chez 4 patients. Au total, Dotarem a été administré à 7 patients âgés de moins de deux ans. Sur ces 7 patients, un patient (14,3 %) a subi un effet indésirable (vomissements) après l'injection, qui a été évalué comme non associé à Dotarem.

La fréquence et la répartition des effets indésirables dans les différents groupes d'âge ont été analysées. La tendance des effets indésirables n'a pas pu être analysée chez les patients de moins de 2 ans, chez les patients âgés de 2 à 6 ans et chez les patients âgés de 12 à 17 ans en raison de la faible fréquence des effets indésirables (1 ou 2 EI). Les effets indésirables associés à Dotarem les plus fréquents dans le groupe d'âge de 6 à 12 ans étaient les céphalées (3,5 %), suivies des étourdissements et des vomissements; aucun effet indésirable grave n'a été signalé. L'effet indésirable associé à Dotarem le plus fréquent dans le groupe d'âge de 18 à 65 ans était la douleur au point d'injection (0,6 %), suivie des céphalées et des nausées (0,5 % chacune), de la sensation de froid au point d'injection (0,3 %), de la sensation de froid, de la sensation de brûlure, de la somnolence, de la sensation de chaud, de la dysgueusie et de l'éruption cutanée (0,2 % chacune). Deux effets indésirables graves (hypersensibilité et insuffisance rénale) signalés chez 2 patients ont été considérés comme étant en lien avec Dotarem. Chez les patients âgés de 65 à 75 ans, les effets indésirables associés à Dotarem les plus fréquents étaient les nausées (0,5 %), suivies de l'hypotension, de la douleur au point d'injection, de l'augmentation de la créatinine dans le sang et de l'hypertension (0,3 % chacune); aucun effet indésirable grave associé à Dotarem n'a été signalé. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'effet indésirable associé à Dotarem le plus fréquent était la nausée (1 %); tous les autres effets indésirables observés étaient des événements uniques; aucun effet indésirable grave associé à Dotarem n'a été signalé.

Dans les études cliniques où des examens du système nerveux central par imagerie ont été effectués chez des adultes, 1 188 patients ont reçu une dose de Dotarem et ont été inclus dans le rapport des données groupées sur l'innocuité. La majorité de la population était de race blanche et âgée de moins de 65 ans; 252 patients seulement (21,5 %) avaient plus de 65 ans. Légèrement plus d'hommes que de femmes étaient inclus dans le rapport (52,1 % p/r à 47,9 %). Sur les 113 effets indésirables signalés, 55 EI (3,6 %) ont été considérés comme associés à Dotarem. Dix effets indésirables graves ont été signalés chez 7 patients (0,6 %) ayant reçu Dotarem. Tous ces EIG ont été considérés sans lien avec l'administration de Dotarem. Les effets indésirables associés à Dotarem les plus courants étaient les nausées (0,8 %), les céphalées (0,4 %) et la douleur au point d'injection (0,3 %). La fréquence des effets indésirables les plus courants était comparable à celle observée dans l'ensemble de la population adulte.

Chez les patients adultes ayant subi des examens cervicaux d'imagerie par angiographie par résonance magnétique (ARM, un type d'examen IRM), 450 patients ont reçu une dose de Dotarem. Les effets indésirables associés à Dotarem les plus courants étaient les céphalées (0,4 %) et les nausées (0,7 %). La fréquence des effets indésirables les plus courants était comparable à celle observée dans l'ensemble de la population adulte.

Sur les 164 patients atteints de troubles de la fonction rénale qui ont reçu Dotarem, 56 effets indésirables ont été signalés chez 22 patients (13,4 %) après l'administration de Dotarem. Quinze effets indésirables signalés chez 10 patients (6,1 %) ont été considérés comme en lien avec Dotarem. Les effets indésirables les plus courants étaient l'hypotension et la somnolence (3 patients chacun).

La fréquence et la répartition des effets indésirables les plus courants dans les populations particulières (à savoir, les patients présentant une allergie, une insuffisance hépatique, une cardiopathie ou un diabète) étaient comparables à celles observées dans l'ensemble de la population.

L'innocuité de l'IRM rehaussée avec Dotarem chez les enfants de 2 à 18 ans semble être bonne. Dans l'étude pivot DGD-44-050 (n = 364), 38 patients pédiatriques (de 2 à 18 ans) ont été recrutés. Dix enfants (26,3 %) ont subi au moins un effet indésirable avec Dotarem, ces effets étant tous, sauf un, d'intensité légère à modérée. Le seul effet indésirable survenu au cours du traitement signalé chez plus de un patient était les céphalées, qui se sont produites chez deux patients (5,3 %). Les nausées et les vomissements ont été signalés chez un patient chacun et ont été considérés comme associés au traitement dans les deux cas, et un patient a présenté un érythème au point d'application.

Sur huit études cliniques incluant 140 patients pédiatriques (7 patients âgés de moins de 24 mois, 33 patients âgés de 2 à 5 ans, 57 patients âgés de 6 à 11 ans et 43 patients âgés de 12 à 17 ans) ayant reçu Dotarem, au total, 14 effets indésirables ont été signalés après l'injection de Dotarem chez 9 patients (6,4 %), parmi lesquels 10 effets indésirables signalés chez 6 patients (4,3 %) ont été considérés comme associés à Dotarem. Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient les céphalées (2 patients, 1,4 %) et les nausées et vomissements (2 patients, 1,4 %); les autres réactions indésirables (étourdissements, asthénie, urticaire au point d'injection, hématurie, prurit) ont été observés chez un patient chacune (0,7 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère et de nature passagère, et ils ont disparu sans traitement chez tous les patients. Le principal risque connu associé aux produits de contraste à base de gadolinium est le risque de survenue d'une fibrose systémique néphrogénique (FSN). Au moment de cette présentation de drogue, aucun cas de FSN n'avait été signalé chez des enfants de moins de 6 ans.

Effets cardiaques

L'innocuité cardiaque de Dotarem a été évaluée dans une étude croisée de phase IIb, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo. L'étude a été menée conformément à la ligne directrice E14 de la Conférence internationale d'harmonisation (ICH). L'étude a démontré la non-infériorité de Dotarem par rapport au placebo pour ce qui est de l'augmentation maximale de l'intervalle QT. La non-infériorité a été démontrée aussi bien pour la population masculine que pour la population féminine. La non-infériorité de Dotarem par rapport au placebo pour ce qui est de l'augmentation maximale des intervalles QTcB et QTcF a été démontrée chez tous les sujets et, séparément, chez les sujets de sexe féminin.

Dans une étude sur l'innocuité électrocardiographique de Dotarem, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Dotarem et le placebo quant aux paramètres des intervalles QT, QTcF et QTcB. La même absence de différence significative entre Dotarem et le placebo a été constatée dans les populations masculine et féminine, séparément. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude ont démontré que Dotarem administré à une dose cumulative de 0,3 mmol/kg par une injection intraveineuse en bolus n'a pas d'effet sur les intervalles QT et QTc; aucun potentiel arythmogénique n'a été démontré. Aucun potentiel d'allongement de l'intervalle QT n'a été démontré dans les études non cliniques.

Fibrose systémique néphrogénique

Le risque majeur associé aux produits de contraste à base de gadolinium (PCBG) est la survenue d'une fibrose systémique néphrogénique (FSN). Ce problème d'innocuité est considéré comme un effet de classe de tous les PCBG, bien que le niveau de risque diffère selon les agents (PCBG linéaires d'une part et macrocycliques d'autre part). Dotarem n'a été associé à aucun cas non équivoque de FSN confirmée. L'inscription de la FSN sur l'étiquette des produits de cette classe a été introduite en 2007 par Santé Canada. La fibrose systémique néphrogénique a été signalée lors de l'utilisation de PCBG chez des patients atteints d'insuffisance rénale grave. L'effet d'une insuffisance rénale légère à modérée et de l'utilisation des PCBG sur la survenue de la FSN demeure inconnu à l'heure actuelle. Parmi les facteurs susceptibles d'accroître le risque de FSN figurent l'administration de doses répétées ou plus fortes que les doses recommandées d'un PCBG, le degré d'insuffisance rénale au moment de l'exposition et l'utilisation de PCBG linéaires. Le risque de FSN est indiqué dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Dotarem. La monographie de produit de Dotarem présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant ce problème d'innocuité.

Analyse globale de l'innocuité

Le profil d'innocuité de Dotarem, en tant que produit de rehaussement du contraste pour les examens IRM crâniens et rachidiens, pour ce qui est de la fréquence et de la distribution des effets indésirables, est jugé acceptable chez les patients à partir de l'âge de deux ans. Les risques associés à l'administration de Dotarem (à savoir, risque de FSN, hypersensibilité) sont bien connus et suffisamment indiqués dans la monographie de produit de Dotarem, qui mentionne également les moyens de prévention de ces risques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Dotarem approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.