Sommaire des motifs de décision portant sur Grastofil

La présentation relative à Grastofil a été déposée en tant que produit biologique ultérieur (PBU) après Neupogen, le produit autorisé au Canada.

Le promoteur a soumis trois études de comparabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique effectuées auprès de volontaires sains ainsi qu'une étude sur l'innocuité non comparative à un seul groupe menée chez des patients atteints de cancer du sein aux fins d'examen.

Un examen critique a été réalisé sur la totalité des données soumises. Une justification a été apportée pour suggérer que Grastofil soit qualifié de PBU après le produit Neupogen commercialisé au Canada d'après les critères suivants :

• il a été démontré que Grastofil et le produit de référence ont une forte ressemblance analytique et la même formulation finale;
• on comprend le mécanisme d'action du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF);
• la comparabilité des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Grastofil et du produit de référence a été démontrée chez des volontaires sains;
• le profil d'innocuité de Grastofil correspond généralement au produit de référence Neupogen.

En outre, d'après la démonstration de la linéarité du produit de référence avec la voie d'administration SC et l'expérience clinique relative au produit de référence aux plages de doses utilisées avec les voies d'administration par IV et SC pour toutes les indications, les doses et les voies d'administration avec lesquelles le produit de référence canadien est autorisé peuvent être accordées à Grastofil, à condition que le produit porte un étiquetage approprié et qu'une surveillance adéquate de l'innocuité à long terme soit effectuée après la mise sur le marché auprès de larges populations réelles de patients.

Le profil d'innocuité de Grastofil correspond généralement au profil d'innocuité connu du produit de référence, Neupogen. Les études cliniques sur Grastofil n'ont révélé aucun nouveau signal d'alarme significatif en matière d'innocuité chez les volontaires sains ou chez les patients atteints de cancer du sein. Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité à long terme ni sur le profil d'innocuité (comme l'immunogénicité) dans d'autres populations ou auprès de larges populations de patients.

Pharmacologie clinique

Le filgrastim (l'ingrédient médicinal de Grastofil) est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain produit au moyen de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes régule la production de globules blancs. Grastofil stimule la production de globules blancs par le système sanguin par l'intermédiaire de la moelle osseuse. Grastofil est utilisé pour traiter la neutropénie, une affection caractérisée par une production insuffisante de globules blancs par le corps. La neutropénie est parfois une affection de longue date, mais elle peut également être provoquée par certains médicaments anticancéreux.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de phase I

La ressemblance entre Grastofil (le produit à l'essai) et Neupogen (le produit de référence) a été évaluée en fonction d'intervalles de confiance (IC) à 90 % habituels pour les ratios produits à l'essai/produit de référence, selon une échelle linéaire reposant sur l'analyse statistique de la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (SSC_T) transformée en logarithme et de la concentration plasmatique maximale (C_max) pour les paramètres pharmacocinétiques.

La première étude, KWI-300-101, était censée montrer la biosimilarité entre Neupogen, le produit de référence européen, et le produit à l'essai à une dose de 5 µg/kg  de poids corporel, administrée par perfusion intraveineuse (IV). Cependant, lorsque la dose est administrée en perfusion IV, la justification de la biocomparabilité dépend uniquement d'un processus mécanique qui ne reflète aucune propriété biologique ou chimique du médicament ou de la préparation. Dans la deuxième étude, KWI-300-102, la dose a été administrée par injection sous-cutanée (SC); l'étude comprenait deux cohortes, qui recevaient chacune une dose fixe de 75 µg ou de 150 µg. L'administration par voie SC fait appel à un processus d'absorption qui refléterait les propriétés biologiques et chimiques du médicament et, de ce fait, offre un fondement théorique plus sûr en ce qui concerne la comparabilité avec le médicament de référence. La troisième étude, KWI-300-103, utilisait également la voie d'administration SC et visait à comparer le produit à l'essai au produit de référence, au moyen d'injections SC quotidiennes sur une période de quatre jours, dans le contexte d'une étude de bioéquivalence.

La comparabilité de Grastofil et du produit de référence a été démontrée. Les paramètres pharmacocinétiques (la SSC_T plasmatique, la C_max et la demi-vie terminale [T_1/2]) étaient comparables entre Grastofil et le produit de référence, administrés par voie SC en dose unique ou à doses répétées (voir le tableau 1 ci-dessous tiré de la monographie de produit de Grastofil).

La numération absolue des neutrophiles (NAN), servant de marqueur pharmacodynamique pertinent de l'activité du facteur de stimulation des colonies de granulocytes, s'est révélée comparable entre Grastofil et le produit de référence, comme le montre le tableau 2 ci-dessous, tiré de la monographie de produit de Grastofil.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude portant formellement sur les interactions médicamenteuses n'a été menée pour Grastofil. D'après les renseignements publiés concernant le produit de référence, Neupogen, Grastofil ne doit pas être administré dans les 24 heures qui précèdent et qui suivent une chimiothérapie, car l'administration concomitante d'un tel traitement peut amplifier la neutropénie. Le lithium, qui favorise la libération de neutrophiles, peut amplifier les effets de Grastofil.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consultez également la monographie de produit de Grastofil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

La ressemblance entre Grastofil et Neupogen (le produit de référence) a été démontrée à l'aide d'études d'équivalence reposant sur trois études de phase I sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, randomisées et comparatives (KWI-300-101, KWI-300-102 et KWI-300-103), qui sont décrites ci-dessus à la section Pharmacologie clinique. Outre ces trois études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, l'innocuité de Grastofil a également été évaluée dans le cadre d'une étude d'innocuité à un seul groupe, multicentrique, à doses répétées et non comparative (KWI-300-104), réalisée auprès de patients atteints de cancer du sein.

KWI-300-104 était une étude portant sur l'innocuité de Grastofil. Cette étude à un seul groupe, multicentrique et à doses répétées (5 μg/kg/jour, voie sous-cutanée) a été effectuée auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein de stade IIA, IIB ou IIIA et recevant une chimiothérapie par Taxotere, Adriamycine et cyclophosphamide (TAC) (75 mg/m²( de docétaxel par IV, 50 mg/m² de doxorubicine par IV et 500 mg/m² de cyclophosphamide par IV), qui est connue pour causer la neutropénie. L'étude comportait trois périodes de traitement : la phase préliminaire (jusqu'à trois semaines), la période de traitement (six cycles séparés de trois semaines entre chaque cycle) et la période de suivi de l'innocuité (jusqu'à 30 semaines après la fin de la chimiothérapie par TAC). Durant la période de traitement, l'administration de Grastofil a commencé le deuxième jour de chaque cycle de chimiothérapie (au moins 24 heures après la chimiothérapie) et s'est poursuivie pendant jusqu'à 14 jours, jusqu'à la normalisation de la numération absolue des neutrophiles (NAN) après le nadir ou bien l'obtention de valeurs quasi-normales selon les critères de laboratoire, selon la première éventualité.

La population de patients était constituée de 120 femmes de race blanche d'un âge moyen de 49,97 ans (écart-type : 9,52), dont les âges étaient compris entre 28 et 68 ans, atteintes d'un cancer du sein de stade IIA, IIB ou IIIA et ne recevant pas de chimiothérapie néoadjuvante contre ce cancer. On comptait 39 patientes (32,50 %) au stade tumoral IIA, 44 (36,67 %) au stade IIB et 37 (30,83 %) au stade IIIA. Aucune patiente n'avait reçu de chimiothérapie auparavant, et 22 (18,3 %) avaient déjà reçu une radiothérapie. Le poids corporel moyen était de 71,1 kg, la taille moyenne était de 163,4 cm et l'indice de masse corporelle (IMC) moyen, de 26,7 kg/m².

Dans l'étude KWI-300-104, 120 sujets ont reçu un traitement. Au total, 113 patientes (94,17 %) ont suivi la période de traitement au complet, 109 (90,83 %) ont achevé la période de suivi de l'innocuité et 11 (9,17 %) ont abandonné l'étude prématurément.

Les constatations en matière d'innocuité correspondent à celles qui ont été observées avec le produit de référence. L'événement indésirable (EI) le plus fréquent était la douleur osseuse. Durant les périodes de traitement et de suivi, 10 EI graves ont été rapportés; ces EI ont été jugés sans lien avec Grastofil. Deux patientes sont décédées durant la période de suivi en raison de métastases cérébrales et de la progression de la maladie. Parmi les 57 EI sévères jugés potentiellement, probablement et assurément liés au médicament, on a compté 56 cas de douleurs osseuses et une réaction anormale au point d'injection. Aucun signe d'immunogénicité n'a été détecté par le laboratoire ou dans les observations cliniques. Les réactions moins fréquentes, mais potentiellement plus graves rapportées dans les études cliniques sur le filgrastim, comme la rupture splénique, les crises sévères de drépanocytose, le syndrome de détresse respiratoire et le syndrome de Sweet, n'ont pas été observées dans cette étude. Toutefois, l'étude était destinée à détecter les événements indésirables d'une fréquence supérieure à 3 % et non ceux se produisant à une fréquence inférieure.

Analyse globale de l'efficacité

Les données soumises dans cette présentation appuient la biosimilarité entre Grastofil et Neupogen. D'après le dossier de données fourni, Grastofil s'est révélé efficace et est censé avoir un rapport avantages-risques positif, similaire à celui de Neupogen. Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit Grastofil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Grastofil a été évaluée principalement en fonction d'une analyse regroupée dérivée des trois études comparatives de phase I à un seul centre effectuées chez des patients atteints de cancer du sein; ces études sont décrites ci-dessus dans les sections Pharmacologie clinique et Efficacité clinique, respectivement. Les évaluations standards de l'innocuité au sein de ces études comprenaient les événements indésirables apparus pendant le traitement (EIAT), les paramètres de laboratoire, les examens physiques et les signes vitaux.

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de phase I

Parmi les 144 sujets exposés au filgrastim dans les trois études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (KWI-300-101, KWI-300-102 et KWI-300-103), 75 (52,04 %) ont connu des EIAT et 50 (34,72 %) ont subi au moins un EIAT potentiellement lié au médicament. Des EIAT d'intensité sévère se sont produits chez six sujets (4,17 %), mais aucun EIAT grave n'est survenu. Aucun EIAT n'a entraîné l'abandon de l'étude, et aucun décès n'est survenu. Avec Grastofil, les EIAT les plus fréquents étaient les céphalées, les douleurs dorsales et la rhinite. L'incidence d'EIAT graves était numériquement plus élevée dans le groupe Grastofil (4,17 %) que dans le groupe Neupogen (1,39 %). L'incidence d'EIAT gastro-intestinaux (diarrhée, douleurs abdominales et nausées) était numériquement plus élevée dans le groupe Grastofil. L'incidence d'EIAT dus ou potentiellement dus au médicament à l'étude (douleurs dorsales, fatigue, arthralgie, sensation de chaleur, douleurs au cou, douleurs osseuses, dyspnée et pyrexie) était similaire entre Grastofil et Neupogen. Il convient de noter que, dans l'étude à doses répétées (KWI-300-103, à 5 µg/kg/jour SC pendant quatre jours), l'incidence de douleurs dorsales était numériquement plus élevée dans le groupe Grastofil que dans le groupe Neupogen (20 % contre 14,4 %).

Étude clinique KWI-300-104 chez des patientes atteintes de cancer du sein

Au cours de l'étude KWI-300-104, 1 216 EIAT ont été rapportés, dont 964 (79,28 %) ont été jugés sans lien avec filgrastim après évaluation. L'événement indésirable le plus fréquent était la douleur osseuse, avec un total de 267 événements rapportés par 80 patients (66,67 %). Son intensité était légère dans 105 cas (39,33 %), modérée dans 99 cas (37,08 %) et sévère dans 63 cas (23,60 %). Il y a eu 10 événements indésirables graves (EIG) survenus chez neuf patientes. Ces 10 EIG se sont produits durant les périodes de traitement et de suivi, et ont été jugés sans lien avec Grastofil. Deux patientes (1,67 %) sont décédées durant la période de suivi en raison de métastases cérébrales et de la progression de la maladie. On a compté 99 EI d'intensité sévère, dont 42 ont été jugés sans lien avec le filgrastim, 5 potentiellement dus au filgrastim, 30 probablement dus au filgrastim et 22 assurément dus au filgrastim. Parmi les 57 EI sévères jugés potentiellement, probablement et assurément liés au médicament, on a compté 56 cas de douleurs osseuses et une réaction anormale au point d'injection.

L'épreuve de détection a révélé des anticorps chez quatre patients. L'épreuve de confirmation n'a validé la présence d'anticorps dans aucun des échantillons. Étant donné qu'aucun échantillon positif n'a été détecté, aucune épreuve de neutralisation n'a été réalisée. L'épreuve de confirmation des anticorps n'a révélé d'anticorps anti-G-CSF dans aucun des échantillons testés.

Les réactions moins fréquentes, mais potentiellement plus graves rapportées dans les études cliniques sur le filgrastim, comme la rupture splénique, les crises sévères de drépanocytose, le syndrome de détresse respiratoire et le syndrome de Sweet, n'ont pas été observées dans cette étude. Toutefois, l'étude était destinée à détecter les événements indésirables d'une fréquence supérieure à 3 % et non ceux se produisant à une fréquence inférieure.

Au cours de l'étude, on a observé 93 manifestations anormales à l'ECG chez 48 patientes (40,00 %), dont deux ont été évaluées comme étant cliniquement significatives (extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, et cardiomyopathie). Ces deux constatations ont été jugées cliniquement significatives après la fin du traitement à l'étude à la semaine 20; aucune d'elles n'a été considérée comme due au médicament à l'étude. On a observé un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 ms chez trois patientes après un traitement par filgrastim, durant le cycle 4 (n = 1), à la semaine 20 (n = 1) et à la semaine 21 (n = 1).

Problèmes d'innocuité particuliers

Les effets de classe pharmacologique liés au facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) incluent la splénomégalie et la rupture splénique, les crises de drépanocytose, le syndrome de détresse respiratoire aiguë et le syndrome de fuite capillaire.

Splénomégalie et rupture splénique

De rares cas de rupture splénique ont été signalés à la suite de l'administration de filgrastim. Dans les études chez les volontaires sains, aucun sujet n'a rapporté de splénomégalie ou de rupture splénique. Dans l'étude sur le cancer du sein portant sur Grastofil, l'un des patients a indiqué dans son journal avoir connu des douleurs spléniques. Toutefois, selon le chercheur, aucun signe clinique de splénomégalie n'a été détecté lors de l'examen physique ou de la tomodensitométrie réalisée quelques mois plus tard. Toutefois, des cas de rupture splénique, dont certains cas ayant entraîné la mort, ont été signalés à la suite de l'administration de filgrastim. Un encadré noir de mise en garde décrivant ce risque a donc été ajouté dans la section des mises en garde et précautions sérieuses de la monographie de produit de Grastofil. Il faut vérifier la présence de splénomégalie ou de rupture splénique chez tout patient traité par Grastofil qui rapporte une douleur au quadrant supérieur gauche de l'abdomen ou au sommet de l'épaule.

Drépanocytose

Des crises graves de drépanocytose, dans certains cas ayant entraîné la mort, ont été associées à l'administration de filgrastim chez les patients atteints de drépanocytose. Compte tenu de ce risque, un encadré noir de mise en garde le décrivant a également été ajouté dans la section des mises en garde et précautions sérieuses de la monographie de produit de Grastofil. En outre, seuls les médecins ayant reçu une formation spécialisée ou ayant de l'expérience dans le traitement des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose peuvent prescrire Grastofil aux patients atteints de cette affection, et ils ne doivent recourir à cette solution qu'après en avoir bien pesé les risques et les avantages potentiels.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été signalés chez des patients recevant du filgrastim et ont été jugés comme étant secondaires à un apport de neutrophiles aux sites d'inflammation pulmonaire. Les patients traités par Grastofil chez qui on observe fièvre, infiltrats pulmonaires ou détresse respiratoire doivent faire l'objet d'une évaluation afin de déterminer la présence d'un SDRA.

Une hémorragie alvéolaire se présentant sous forme d'infiltrats pulmonaires et d'une hémoptysie nécessitant une hospitalisation a été signalée chez des donneurs sains subissant une mobilisation des cellules souches du sang périphérique (CSSP). Les symptômes d'hémoptysie se sont résorbés après l'arrêt de Grastofil. L'utilisation de Grastofil pour la mobilisation des CSSP chez des donneurs sains n'est pas une indication approuvée.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été signalés après l'administration de filgrastim. Le SFC peut provoquer un choc circulatoire et entraîner la mort. Il se caractérise par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. La fréquence et la gravité de ces épisodes varient selon le cas. Tout retard dans le traitement de ce syndrome peut mettre la vie en danger. Les patients chez qui des symptômes du SFC se manifestent doivent être surveillés de près et recevoir un traitement, pouvant comprendre des soins intensifs.

Problèmes d'innocuité notables

Administration concomitante avec une chimiothérapie

L'innocuité et l'efficacité de Grastofil administré en concomitance avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies. Des essais menés auprès de sujets adultes ont révélé la possibilité d'une interaction entre le filgrastim et le 5-fluorouracile (5-FU), laquelle peut se traduire par une chute paradoxale de la numération absolue des neutrophiles. En raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes en phase de division rapide aux chimiothérapies cytotoxiques, il ne faut pas administrer Grastofil dans les 24 heures qui précèdent et qui suivent l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.

L'efficacité de Grastofil n'a pas été évaluée chez des patients recevant une chimiothérapie associée à une myélosuppression retardée (par exemple [p. ex.] les nitrosourées), un traitement par la mitomycine C ou des doses myélosuppressives d'antimétabolites, notamment le 5-FU ou la cytosine arabinoside.

Par ailleurs, l'innocuité et l'efficacité de Grastofil n'ont fait l'objet d'aucune évaluation chez les patients recevant une radiothérapie concomitante. En conséquence, il est déconseillé d'administrer simultanément Grastofil avec une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Cancérogénèse et mutagénèse

Le potentiel cancérogène de Grastofil n'a pas été étudié. Le filgrastim n'a engendré aucune mutation génétique bactérienne, que ce soit en la présence ou en l'absence d'un enzyme métabolisant les médicaments. Administré à des doses maximales de 500 μg/kg, le filgrastim n'a produit aucun effet notable sur la fécondité des rats mâles et femelles, ni sur la gestation.

Potentiel du facteur de croissance

Grastofil est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de neutrophiles. Cependant, la possibilité que Grastofil agisse comme facteur de croissance pour certains types de tumeurs ne peut être écartée. Néanmoins, des études randomisées ont démontré que l'administration de filgrastim à la suite d'une chimiothérapie dirigée contre une leucémie myéloïde aiguë ne nuisait pas au résultat du traitement. L'emploi de Grastofil en présence de leucémie myéloïde chronique et de myélodysplasie n'a pas fait l'objet d'études exhaustives. Il est donc recommandé de faire preuve de prudence lors de l'administration de ce médicament à des patients atteints de ces affections.

Il est possible de prélever des cellules tumorales au sein du produit de la leucaphérèse après la mobilisation des CSSP par filgrastim. On ignore cependant la signification clinique et l'effet d'une réinjection des cellules tumorales avec le produit de la leucaphérèse. De plus, la recherche n'a pas encore permis de déterminer l'apport possible des cellules tumorales clonogéniques à une rechute ultérieure.

On a constaté des cas de leucémie myéloïde aiguë durant l'évolution naturelle de la neutropénie chronique grave en l'absence d'un traitement par les cytokines. On ignore la nature du risque additionnel que pourrait poser un traitement par Grastofil, le cas échéant.

Troubles cardiovasculaires

Des événements cardiaques (infarctus du myocarde, arythmie) sont survenus chez 11 des 375 sujets cancéreux ayant reçu du filgrastim dans le cadre d'études cliniques. On ignore s'il existe un lien entre ces manifestations et le traitement par Grastofil. Il est toutefois recommandé de surveiller étroitement les patients atteints de troubles cardiaques préexistants qui sont traités par Grastofil.

Troubles hématologiques

Leukocytose

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Dans les études menées sur le filgrastim, des numérations leucocytaires de 100 x 10⁹/L ou plus ont été notées chez environ 2 % des patients traités à des doses comprises entre 5 et 115 μg/kg/jour. Aucun événement indésirable n'a été signalé à ce degré de leucocytose. Afin d'éviter les possibilités de complications liées à une leucocytose excessive, il est recommandé de procéder à un hémogramme deux fois par semaine durant le traitement par Grastofil.

Patients cancéreux subissant un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d'un traitement

Durant la période d'administration de Grastofil pour la mobilisation des CSSP chez les patients cancéreux, il convient de cesser le traitement par Grastofil si la numération leucocytaire dépasse 100 × 10⁹/L.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été observée chez des patients recevant du filgrastim. La numération plaquettaire doit donc être surveillée de près.

Hypersensibilité et réactions allergiques

Des cas d'hypersensibilité, y compris des réactions allergiques graves et des réactions anaphylactiques, ont été signalés chez moins de 1 patient sur 4 000 traités par filgrastim lors du traitement initial ou de traitements ultérieurs. En général, ces réactions se sont caractérisées par des événements touchant au moins deux systèmes corporels, le plus souvent la peau (éruptions, urticaire, œdème facial), l'appareil respiratoire (respiration sifflante, dyspnée) et le système cardiovasculaire (hypotension, tachycardie). Certaines réactions sont survenues lors du traitement initial. Ces réactions avaient tendance à se manifester moins de 30 minutes après l'administration du produit, et semblaient survenir plus fréquemment chez les sujets recevant le produit par voie intraveineuse. Dans la plupart des cas, ces symptômes se sont résorbés rapidement après l'administration d'antihistaminiques, de corticostéroïdes, de bronchodilatateurs ou d'épinéphrine. Ces symptômes sont réapparus chez plus de la moitié des sujets réexposés au médicament. Grastofil ne doit pas être administré aux patients qui ont des antécédents de réaction allergique au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Vascularite cutanée

Une vascularite cutanée a été signalée chez des patients traités par Grastofil. Dans la plupart des cas, il s'agissait d'une vascularite cutanée d'intensité modérée ou sévère. La majorité des cas signalés provenaient de sujets atteints de nodosités sous-cutanées et recevant un traitement à long terme par filgrastim. En général, les symptômes de vascularite se sont manifestés simultanément à une augmentation de la NAN et se sont atténués avec la diminution de la NAN. Bon nombre de sujets ont pu poursuivre leur traitement par filgrastim à une dose réduite.

Immunitaire

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité.

Dans l'étude d'innocuité à un seul groupe menée chez des patientes atteintes de cancer du sein (KWI-300-104) portant sur Grastofil, des anticorps anti-médicament ont été détectés chez quatre patientes dans l'épreuve de détection des anticorps. L'épreuve de confirmation n'a validé la présence d'anticorps dans aucun des échantillons. En outre, aucune manifestation clinique de formation d'anticorps n'a été observée, comme des réactions d'hypersensibilité ou une baisse de la NAN à la fin de la période de traitement.

L'incidence d'apparition d'anticorps chez les patients recevant le produit de référence (Neupogen) n'a pas été déterminée adéquatement. Bien que les données dont on dispose semblent indiquer que des anticorps se liant au filgrastim sont apparus chez une faible proportion de patient, la nature et la spécificité de ces anticorps n'ont pas été étudiées de façon adéquate. Dans les études cliniques comparant le filgrastim et le pegfilgrastim, l'incidence d'anticorps se liant au filgrastim était de 3 % (11/333). Chez ces 11 patients, aucun signe de réaction neutralisante n'a été observé dans le cadre d'un essai cellulaire. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. De plus, l'incidence observée de la présence d'anticorps dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, comme le moment du prélèvement de l'échantillon, la manipulation de l'échantillon, les médicaments concomitants et les maladies sous-jacentes. Par conséquent, il peut être trompeur de comparer l'incidence d'anticorps anti-filgrastim et l'incidence d'anticorps se liant aux autres produits.

De rares cas de cytopénie résultant d'une réponse des anticorps à des facteurs de croissance exogènes ont été rapportés chez des patients traités par d'autres facteurs de croissance recombinants. Il est théoriquement possible qu'un anticorps dirigé contre le filgrastim peut entrer en réaction croisée avec le G-CSF endogène, ce qui entraînerait une neutropénie à médiation immunitaire. Toutefois, ce type de réaction n'a pas été signalé dans les études cliniques ou l'expérience relative au filgrastim après la mise en marché. Les patients qui développent une hypersensibilité au filgrastim peuvent subir des réactions allergiques ou d'hypersensibilité à d'autres protéines dérivées de la bactérie E. coli.

Autres

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

Arrêt prématuré du traitement par filgrastim

On observe généralement une augmentation transitoire de la numération des neutrophiles entre un et deux jours suivant l'instauration d'un traitement par filgrastim. Toutefois, pour assurer le maintien de la réponse thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement par Grastofil à la suite d'une chimiothérapie, et ce, jusqu'à l'obtention d'une NAN post-nadir de 10 × 10⁹/L. En conséquence, il est généralement déconseillé de cesser le traitement par filgrastim de façon prématurée, soit avant le délai prévu pour le rétablissement de la numération des neutrophiles suivant le nadir post-chimiothérapeutique.

L'intensification des doses d'agents chimiothérapeutiques peut augmenter les effets toxiques de ces agents, notamment les effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir la monographie de produit des agents chimiothérapeutiques utilisés). Une exposition accrue aux agents alkylants, en particulier s'ils sont administrés en association avec une radiothérapie, est liée à la genèse d'affections malignes secondaires. Au moment d'envisager une intensification de la dose chimiothérapeutique en recourant à un traitement d'appoint par Grastofil, le clinicien doit soupeser le risque de cancer secondaire et les avantages potentiels d'une amélioration de l'issue du traitement de l'affection primaire.

Patients atteints de neutropénie chronique grave

Diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique

Avant d'instaurer un traitement par Grastofil, il faut confirmer le diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique, qui peut s'avérer difficile à distinguer d'une myélodysplasie. L'innocuité et l'efficacité de Grastofil pour le traitement de la neutropénie ou de la pancytopénie secondaires à d'autres troubles hématopoïétiques (syndrome myélodysplasique, p. ex.) n'ont pas été établies.

Il est donc essentiel, avant d'instaurer un traitement par Grastofil, de procéder à des hémogrammes en série avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, ainsi qu'à une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse.

On a signalé l'apparition de myélodysplasie (MDS) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) lors de l'évolution naturelle de la neutropénie congénitale, en l'absence d'un traitement par des cytokines. Des anomalies cytogénétiques, l'évolution vers une MDS ainsi que la LMA ont été observées chez des patients traités par filgrastim en raison d'une anémie aplasique ou d'une neutropénie chronique grave (NCG). Selon les données disponibles, le risque d'apparition d'une MDS et d'une LMA ne vise que les patients atteints de neutropénie congénitale. Des anomalies cytogénétiques ont été associées à des manifestations ultérieures de leucémie myéloïde. On ignore l'effet de l'administration continue du filgrastim chez les patients présentant des anomalies cytogénétiques. En cas d'apparition de telles anomalies chez un patient atteint de NCG, il est recommandé d'examiner attentivement les risques et les avantages liés à la poursuite du traitement par le filgrastim.

Administration chronique

L'innocuité et l'efficacité de l'administration chronique de Grastofil n'ont pas été étudiées. L'innocuité et l'efficacité de l'administration quotidienne prolongée du produit de référence (Neupogen) chez des patients atteints de NCG ont été établies lors d'études cliniques de phases I et II menées auprès de 74 sujets traités durant une période maximale de 4,5 ans, ainsi que d'une étude de phase III menée auprès de 123 sujets traités durant une période maximale de 3,5 ans.

Malgré une corrélation incertaine avec le produit de référence (Neupogen), les études cliniques menées auprès de sujets atteints de NCG ont révélé la présence d'ostéoporose chez environ 7 % des sujets ayant reçu un traitement par filgrastim durant une période maximale de 4,5 ans. Une baisse de la densité osseuse et une ostéoporose ont également été observées chez des enfants atteints de NCG après la commercialisation du produit. Il est donc recommandé de soumettre les patients atteints de NCG, en particulier s'il s'agit d'une neutropénie congénitale, ainsi que ceux qui souffrent d'un trouble ostéoporotique sous-jacent, à des épreuves visant à déceler toute modification de la densité osseuse lors d'un traitement à long terme par filgrastim. Parmi les événements indésirables rarement observés lors de l'administration prolongée du produit, citons l'exacerbation de certains troubles cutanés préexistants (comme le psoriasis), la vascularite cutanée (leucocytoclastique), l'alopécie, l'hématurie-protéinurie et la thrombocytopénie (numération plaquettaire < 50 × 10⁹/L).

Patients infectés par le VIH

Risques liés à une augmentation des doses de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par filgrastim seul ne prévient pas le risque de thrombocytopénie ni d'anémie liées à la prise d'agents myélosuppresseurs. Compte tenu de la possibilité d'augmentation des doses ou du nombre de médicaments administrés en association avec le filgrastim, le patient peut être exposé à un risque plus élevé de thrombocytopénie et d'anémie. Il est donc recommandé de procéder régulièrement à des hémogrammes.

Infections causant une myélosuppression

Les infections opportunistes infiltrant la moelle osseuse, comme les infections causées par le complexe Mycobacterium avium, et les affections malignes telles que le lymphome peuvent causer la neutropénie. Chez les patients présentant une infection opportuniste infiltrant la moelle osseuse ou une affection maligne, il est recommandé de privilégier l'administration d'un traitement adéquat contre la maladie sous-jacente, en association avec Grastofil pour le traitement de la neutropénie.

Populations particulières

Femmes enceintes et qui allaitent

L'administration de doses de filgrastim 2 à 10 fois supérieures à la dose employée chez l'humain a causé des effets indésirables chez les lapines en gestation.

Des études animales ont révélé une augmentation de l'embryolétalité et du nombre d'avortements chez des lapines en gestation ayant reçu du filgrastim à raison de 80 μg/kg/jour. Administré pendant l'organogenèse des lapines gravides, ce schéma posologique a également augmenté la fréquence de résorption fœtale, de saignements génito-urinaires et d'anomalies développementales, tout en entraînant une diminution du poids corporel, du nombre de naissances vivantes et de la consommation alimentaire. Aucune anomalie externe n'a été observée chez les fœtus des mères ayant reçu le médicament à raison de 80 μg/kg/jour. Par ailleurs, d'après des études de reproduction menées sur des rates gravides, l'administration quotidienne de filgrastim par injection intraveineuse à des doses maximales de 575 μg/kg/jour durant l'organogenèse n'a entraîné aucun effet létal, tératogène ou comportemental chez les fœtus.

Lors d'études de segment III menées sur des rates, on a démontré un retard de différenciation externe (détachement des auricules et descente des testicules) ainsi qu'un léger retard de croissance chez la progéniture des mères ayant reçu une dose supérieure à 20 μg/kg/jour, possiblement imputable à une diminution du poids corporel chez les femelles durant l'élevage et l'allaitement. Chez la progéniture des mères ayant reçu une dose de 100 μg/kg/jour, les chercheurs ont constaté une diminution du poids à la naissance, ainsi qu'une légère baisse du taux de survie à quatre jours.

La littérature cite des cas montrant que filgrastim peut traverser la barrière placentaire. Par conséquent, Grastofil ne devrait être administré durant la grossesse que si ses bienfaits potentiels justifient l'éventuel risque pour le fœtus.

On ignore si le filgrastim est excrété dans le lait humain. Par conséquent, il est déconseillé d'administrer Grastofil aux femmes qui allaitent.

Enfants

Grastofil n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 18 ans, les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Ces problèmes ont été pris en compte au moyen d'énoncés adéquats sur l'étiquette, présentés dans la monographie de produit de Grastofil.

Conclusion relative à l'innocuité

Le profil d'innocuité de Grastofil correspond généralement au profil d'innocuité connu du produit de référence, Neupogen. D'après les études cliniques sur Grastofil, aucun nouveau signal d'alarme significatif n'a été observé chez les volontaires sains ou les patients atteints de cancer du sein. De plus, le produit de référence Neupogen est connu comme un produit pharmaceutique relativement sûr ayant un profil d'innocuité acceptable, ce qui contribue au profil d'innocuité global de Grastofil. Toutefois, étant donné que le dossier clinique réduit soumis, qui correspond à toutes les présentations de PBU déposées, les données permettant de déterminer toutes les différences pouvant exister entre un produit biologique ultérieur et son produit de référence sont limitées sur le plan de l'innocuité à long terme. Par conséquent, une surveillance de l'innocuité à long terme de Grastofil après la mise sur le marché auprès de larges populations de patients restera nécessaire.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit de Grastofil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.