Sommaire des motifs de décision portant sur Jardiance

Pharmacologie clinique

Le co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) est le transporteur prédominant responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation. En inhibant le SGLT2 de manière réversible, l'empagliflozine (matière active de Jardiance) diminue la réabsorption rénale du glucose filtré et abaisse le seuil rénal pour le glucose, faisant ainsi augmenter l'excrétion urinaire de glucose.

L'exposition et la pharmacocinétique proportionnelle à la dose démontrent une accumulation d'empagliflozine allant jusqu'à 22 % à la suite de l'administration d'une dose comprise entre 2,5 et 100 mg. Cette substance est tout aussi éliminée par les mécanismes d'action qui dépendent des fonctions rénale et hépatique.

Les expositions et les concentrations maximales d'empagliflozine ont augmenté de 75 % et de 48 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. En raison de l'augmentation des taux d'enzymes hépatiques observée lors des essais cliniques, l'administration d'empagliflozine n'est donc pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

L'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas ou n'induit pas les isoformes de cytochromes P450 (CYP450), l'uridine 5'-disphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1), ni les transporteurs à des concentrations plasmatiques pertinentes sur le plan clinique. L'empagliflozine est un substrat des enzymes uridine disphospho-glucuronosyltransférase (UGT) UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9, de la P-glycoprotéine (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3) et de l'OAT3. Les études sur les interactions effectuées chez des volontaires en bonne santé semblent indiquer que les caractéristiques pharmacocinétiques de l'empagliflozine ne sont pas influencées par la coadministration de metformine, glimépiride, pioglitazone, sitagliptine, linagliptine, warfarine, vérapamil, ramipril, simvastatine, torasémide ou hydrochlorothiazide. Une surface sous la courbe (SSC) accrue a été observée pour l'empagliglozine suite à sa coadministration avec du gemfibrozil (59 %), la rifampicine (35 %) ou le probénécid (53 %). Ces changements ne sont pas jugés importants sur le plan clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Jardiance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Jardiance (empagliflozine) dans le traitement du diabète de type 2 a été évaluée principalement dans le cadre de quatre études pivotales multicentriques de phase III randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à groupes parallèles (études 1245.20, 1245.23, 1245.23+, et 1245.19) pendant 24 semaines. Les patients atteints de diabète de type 2 et dont l'équilibre glycémique est insuffisant ont été randomisés et traités par Jardiance à 10 ou 25 mg une fois par jour, ou traités par placebo.

Les études variaient en ce qui a trait aux médicaments de fond.

• L'étude 1245.20 a été menée sur des patients qui ne prenaient aucun médicament antidiabétique de fond (Jardiance était administré en monothérapie).
• L'étude 1245.23 a été menée sur des patients qui prenaient de la metformine seulement en guise de médicament de fond.
• L'étude 1245.23+ a été menée sur des patients qui prenaient de la metformine avec une sulfonylurée en guise de médicaments de fond.
• L'étude 1245.19 a été menée sur des patients qui prenaient, de manière continue, de la pioglitazone seule ou avec la metformine en guise de médicaments de fond.

Les quatre études pivotales affichaient le même critère d'évaluation primaire de l'efficacité, à savoir la variation moyenne ajustée du taux d'HbA1c à la semaine 24. Plusieurs critères secondaires ont également été examinés, y compris la variation du taux de glycémie plasmatique à jeun, de la tension artérielle et du poids corporel. Les deux doses de Jardiance ont affiché une meilleure efficacité par rapport au placebo.

Les patients ayant fait partie de l'une des études pivotales pouvaient participer à une étude de prolongation à double insu, qui a permis d'obtenir des données à l'appui de la persistance de l'efficacité de l'empagliflozine jusqu'à 76 semaines.

Lorsqu'il était utilisé en monothérapie (étude 1245.20) ou en traitement d'appoint associé à la metformine (étude 1245.23), la metformine et une sulfonylurée (étude 1245.23+) et la pioglitazone seule ou avec la metformine (étude 1245.19), Jardiance a occasionné des baisses significatives du taux d'HbA1c après 24 semaines de traitement.

• L'utilisation de Jardiance en monothérapie a entraîné des réductions pertinentes sur le plan clinique du taux d'HbA1c, à savoir de -0,74 % (10 mg) et de -0,85 % (25 mg), par rapport au placebo. Ces réductions étaient comparables à celles observées pour la sitagliptine à 100 mg (-0,73 %).
• L'utilisation de Jardiance en traitement d'appoint associé à la metformine a entraîné des réductions pertinentes sur le plan clinique du taux d'HbA1c, à savoir de -0,57 % (10 mg) et de -0,64 % (25 mg), par rapport au placebo.
• L'utilisation de Jardiance en traitement d'appoint associé à la metformine et une sulfonylurée a entraîné des réductions pertinentes sur le plan clinique du taux d'HbA1c, à savoir de -0,64 % (10 mg) et de -0,59 % (25 mg), par rapport au placebo.
• L'utilisation de Jardiance en traitement d'appoint associé à la pioglitazone (seule ou avec la metformine) a entraîné des réductions pertinentes sur le plan clinique du taux d'HbA1c, à savoir de -0,48 % (10 mg) et de -0,61 % (25 mg), par rapport au placebo.

L'efficacité du traitement par Jardiance à 10 mg et à 25 mg en association avec de multiples injections quotidiennes d'insuline basale ou prandiale, seule ou avec la metformine, a été évaluée lors d'une étude randomisée à double insu et contrôlée par placebo, aux semaines 18 et 52 (étude 1245.49). Le traitement par Jardiance s'est révélé plus efficace pour réduire le taux d'HbA1c que le traitement par placebo. Après 18 semaines, la variation moyenne du taux d'HbA1c, ajustée selon le placebo, était de -0,44 % (10 mg) et de -0,52 % (25 mg) pour le traitement par Jardiance en association avec de multiples injections quotidiennes d'insuline basale ou prandiale, seule ou avec la metformine.

À la semaine 104 d'une étude contrôlée avec agent actif, la diminution du taux d'HbA1c était statistiquement significative avec le traitement par Jardiance 25 mg en association avec la metformine qu'avec le traitement par glimepiride en association avec la metformine (-0,66 % par rapport à 0,55 %, (p<0.0001).

Dans le cadre des études pivotales, en comparaison au traitement par placebo, le traitement par Jardiance avait entraîné une diminution de la pression artérielle systolique (-2,1 à -4,9 mmHg) ainsi qu'une réduction du poids corporel (1,8 kg pour le groupe traité par Jardiance à 10 mg et 2 kg pour le groupe recevant la dose de 25 mg, à 24 semaines).

L'efficacité et l'innocuité de Jardiance à titre de traitement d'appoint associé à des agents antidiabétiques ont été évaluées chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale à divers degrés dans le cadre d'une étude à double insu et contrôlée par placebo pendant 52 semaines. Bien que la dose de 10 mg soit la dose de départ recommandée de Jardiance, elle n'a été étudiée que chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère. La dose de 25 mg a plutôt été administrée aux patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale modérée ou grave. On a constaté une diminution de l'efficacité des propriétés hypoglycémiantes de Jardiance à 25 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale (TFGe < 60 mL/min/1,73m²), ce qui n'est pas surprenant étant donné son mécanisme d'action qui dépend de la fonction rénale. On a également observé une diminution de l'efficacité chez les personnes âgées, car les patients plus âgés ont davantage de risques de présenter une fonction rénale diminuée.

Dans l'ensemble, Jardiance s'est montré efficace pour le traitement du diabète de type 2, comme il a été démontré dans le cadre des études pivotales. Un AI a toutefois été émis en dépit de l'efficacité de Jardiance. L'objection principale qui y était soulevée portait sur le fait qu'une dose de départ de 25 mg ait d'abord été proposée pour l'ensemble des indications proposées pour le produit, alors qu'une dose de 10 mg avait démontré une efficacité significative sur le plan clinique pour réduire le taux de glycémie ainsi qu'un bon profil d'innocuité.

Des préoccupations ont été soulevées quant à la proposition du promoteur de commercialiser uniquement la dose de 25 mg de Jardiance, puisque les données disponibles indiquaient une amélioration pour la dose de 10 mg. Santé Canada a constaté des différences significatives quant aux résultats d'efficacité pour l'effet de réduction du taux d'HbA1c entre le traitement par placebo et le traitement par Jardiance à 10 mg, en faveur de celui-ci, et les intervalles de confiance chevauchaient ceux de la dose de 25 mg. Aux doses élevées de Jardiance, il était envisageable qu'un risque accru de déplétion volémique, d'hémoconcentration ou d'élévation du taux de lipoprotéines de basse densité (LDL) pourrait contrebalancer les effets cardiovasculaires potentiellement bénéfiques observés aux faibles doses, soulignant ainsi l'importance de traiter les patients avec la dose efficace minimale et d'augmenter celle-ci uniquement si les doses inférieures s'avèrent insuffisantes pour maintenir un contrôle glycémique adéquat. Le promoteur a réglé tous les problèmes de façon satisfaisante dans sa réponse à l'AI. Il a examiné la présentation de drogue afin d'étayer l'utilisation de la dose de 10 mg de Jardiance; par la suite, le produit a été considéré comme présentant un profil risque/avantages favorable dans le traitement du diabète de type 2.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Jardiance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans le cadre des études cliniques, 2856 patients ont été traités par Jardiance à 10 mg et 3738 patients par Jardiance à 25 mg pendant au moins 24 semaines; et 601 patients ont été traités par Jardiance à 10 mg et 881 patients par Jardiance à 25 mg pendant au moins 76 semaines. Lors de ces études, on a observé sensiblement la même fréquence d'événements indésirables ayant entraîné le plus fréquemment l'abandon du traitement entre le groupe placebo (5,3 %) et les groupes traités par Jardiance à 10 mg (4,8 %) et à 25 mg (4,9 %).

Les événements indésirables les plus courants chez les patients traités par Jardiance étaient les suivants : nausées, infections des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, hypoglycémie, dyslipidémie, douleurs articulaires et prurit vulvo-vaginal. Les événements indésirables graves les plus courants observés dans l'ensemble des groupes de traitement étaient reliés à des troubles cardiovasculaires, ce qui concorde avec la population à risque cardiovasculaire élevé. Les événements indésirables présentant un intérêt particulier comprenaient la diminution de la fonction rénale, les lésions hépatiques, les infections urinaires, les infections génitales, les événements hypoglycémiques, les fractures, la déplétion volémique et les affections malignes.

Jardiance était accompagné d'une baisse proportionnelle à la dose du TFGe. Jardiance était également accompagné d'une hausse de créatinine, des événements de déplétion volémique intravasculaire (hypotension, syncope, déshydratation), des infections génitales, des infections des voies urinaires, du taux d'hémoglobine et d'hématocrite (aucun signe d'augmentation des événements thromboemboliques), des élévations des transaminases hépatiques (excède de cinq fois la limite supérieure à la normale; aucun signe de dommage hépatique dû au médicament), du taux moyen de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), du taux de cholestérol total et du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C).

Dans le cadre d'une étude de composition corporelle spécialisée, aucun effet sur la densité minérale osseuse dans la colonne lombaire ou le col du fémur n'a été observé après 104 semaines de traitement, et aucune augmentation du risque de fracture n'a été notée lors des études cliniques.

Des cas de cancer du poumon et de mélanomes malins ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Jardiance, bien que ces disproportions n'aient pas été statistiquement significatives en raison du faible nombre de cas, et les disproportions visibles ont diminué avec l'augmentation de l'exposition au médicament. Un lien de causalité avec Jardiance est peu probable, étant donné que les études non cliniques n'ont révélé aucun signal positif en matière d'affections malignes.

Lors de l'examen des présentations, des cas d'acidocétose diabétique ont été signalés après la commercialisation du produit chez les patients prenant un inhibiteur du SGLT2. Dans le cadre des études cliniques sur le Jardiance, les cas observés d'acidocétose diabétique étaient plus rares et moins courants chez les patients traités par Jardiance que chez le groupe placebo. Une lettre de mise à jour de l'information à ce sujet a été publiée. Santé Canada procède actuellement à un examen des données probantes concernant une association avec les inhibiteurs du SGLT2.

L'atténuation des risques comprend l'approbation d'un plan de gestion des risques par Santé Canada et l'étiquetage de tous les problèmes d'innocuité relevés. Ces problèmes comprennent des contre-indications concernant l'utilisation chez les patients dont le TFGe est inférieur à 45 mL/min/1,73m² ainsi que des mises en garde concernant l'utilisation chez les patients montrant des signes de déplétion volémique, les femmes enceintes ou qui allaitent, les personnes âgées, les patients sous antihypertenseurs, notamment les diurétiques, et les patients qui ont des antécédents d'hypotension, de maladie cardiovasculaire, d'élévation préexistante du taux d'hémoglobine et d'hématocrite, d'insuffisance hépatique grave ou d'insuffisance rénale modérée. La monographie de produit de Jardiance comporte une mise en garde concernant les cas d'acidocétose diabétique observés après la commercialisation du produit ainsi que des énoncés décrivant les signes possibles, les symptômes et la prise en charge appropriée. Le promoteur s'est engagé à évaluer le risque d'affections malignes y compris mélanome malin, cancers du poumon, de la vessie ou du sein) ainsi que l'innocuité hépatique après la mise sur le marché du produit en assurant une surveillance dans le cadre d'une étude en cours sur les paramètres cardiovasculaires.

Dans une méta-analyse prospective d'événements cardiovasculaires évalués indépendamment survenus dans le cadre d'études cliniques de phase II et III, auxquelles ont participé 8247 patients atteints de diabète de type 2 [nombre de patients (N) avec placebo : N = 2816, avec empagliflozine à 10 mg : N = 2614, et avec empagliflozine à 25 mg : N = 2817], l'empagliflozine n'a pas causé d'augmentation du risque cardiovasculaire d'après un paramètre d'évaluation composite reposant sur le délai avant la première survenue d'un décès cardiovasculaire [y compris les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les infarctus du myocarde mortels], d'un infarctus du myocarde non mortel, d'un AVC non mortel ou d'une hospitalisation pour angine de poitrine instable.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité appuient l'autorisation de mise en marché de Jardiance pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Jardiance présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Jardiance approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.