Sommaire des motifs de décision portant sur Varithena

 

Pharmacologie clinique

Varithena (mousse injectable à base de polidocanol) est un produit mixte - médicament et matériel médical - qui génère une mousse injectable. La mousse injectable est constituée d'un liquide et d'une phase gazeuse, ces deux éléments étant nécessaires pour produire son effet thérapeutique. La mousse est destinée à déplacer le sang dans la veine traitée et à scléroser l'endothélium.

Les données provenant des études pharmacologiques cliniques présentées sont jugées suffisantes et aucun problème majeur ne proscrit l'autorisation de mise en marché de Varithena pour l'indication proposée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Varithena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Varithena a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase III, randomisées, avec insu et multicentriques (VANISH-1 et VANISH-2) destinée à évaluer l'efficacité de Varithena à 0,5 %, 1,0 % et 2,0 % (VANISH-1) et de Varithena à 0,5 % et 1,0 % (VANISH-2) par rapport au placebo pour le traitement des symptômes et de l'aspect des varices. Ces études ont été menées chez des patients atteints d'incompétence de la jonction saphénofémorale (JSF) démontrée par un reflux de la grande veine saphène (GVS) ou de veines accessoires majeures. Dans les deux études, un groupe de traitement de Varithena à 0,125 % a été inclus en tant que groupe témoin pour maintenir l'insu de l'évaluation par échographie duplex. Le volume maximal de mousse injectable ou de placebo administré était de 15 mL par séance de traitement.

Dans l'étude VANISH-1, les patients ont reçu un traitement avec insu. Dans l'étude VANISH-2, les patients ont reçu un traitement avec insu, avec la possibilité d'un deuxième traitement avec insu une semaine plus tard. Dans l'étude VANISH-2, les patients du groupe de traitement par Varithena à 1,0 % ont reçu en moyenne 1,4 traitement avec insu. Tous les patients ont reçu un traitement compressif pendant 14 jours après l'intervention.

Une semaine après chaque traitement à l'étude (traitement initial ou supplémentaire facultatif), les patients ont effectué une visite de suivi avec échographie duplex pour vérifier l'innocuité.

Parmi les 511 patients des études VANISH-1 et VANISH-2 répartis aléatoirement, 111 patients ont été traités par Varithena à 0,5 %, 110 par Varithena à 1,0 %, 63 par Varithena à 2,0 %, 114 par Varithena à 0,125 % en tant que groupe témoin, et 113 ont reçu un placebo. Dans les études VANISH-1 et VANISH-2, 99 % des patients ont suivi la période de traitement avec insu jusqu'au bout.

Dans le groupe Varithena à 1,0 % de l'étude VANISH-2, 23 patients sur 58 ont reçu un traitement supplémentaire avec insu. Parmi ces patients, deux ont subi un deuxième traitement sur les veines traitées lors de la première séance. Les 21 patients restants ont reçu un traitement sur d'autres veines non traitées lors de la première séance.

Dans les études VANISH-1 et VANISH-2, l'âge moyen des patients était d'environ 50 ans, et près de 75 % des sujets étaient des femmes. L'indice de masse corporelle (IMC) moyen était similaire dans les études VANISH-1 et VANISH-2 : 28 kg/m² dans la première (entre 16 et 44 kg/m²) et 30 kg/m² dans la deuxième (entre 17 et 48 kg/m²). Le diamètre initial moyen de la GVS était également similaire dans les deux études : 7,6 mm (entre 1,5 et 25,9 mm) dans l'étude VANISH-1 et 8,7 mm (entre 3,1 et 19,4 mm) dans l'étude VANISH-2. Globalement, 22 % des patients de l'étude VANISH-1 et 25 % de ceux de l'étude VANISH-2 ont rapporté une ou plusieurs interventions antérieures sur des varices de la jambe à traiter.

Dans les deux études cliniques, le paramètre primaire d'efficacité était l'amélioration des symptômes des patients, mesurée d'après la variation entre le début et la semaine 8 du score moyen obtenu au questionnaire électronique sur les symptômes des varices (VVSymQ), sous forme de journal quotidien. Le score VVSymQ est un indicateur de résultats rapporté par les patients reposant sur une évaluation quotidienne de la durée des symptômes des varices que les patients trouvent les plus importants : lourdeurs, douleurs, gonflement, sensations pulsatiles et démangeaisons. Les scores vont de 0 à 25, 0 correspondant à l'absence de symptôme et 25 représentant la présence des cinq symptômes en permanence.

Dans les études VANISH-1 et VANISH-2, le traitement avec Varithena à 1,0 % s'est révélé supérieur au placebo dans le soulagement des symptômes d'après les scores VVSymQ. Ces résultats coïncident avec ceux obtenus en utilisant des échelles de durée et d'intensité pour mesurer les symptômes des patients.

Les paramètres cosecondaires dans les études VANISH-1 et VANISH-2 étaient l'amélioration de l'aspect des varicosités visibles entre le début et la semaine 8 mesurée par le patient et par un examen photographique indépendant. Pour ces deux paramètres, Varithena a permis d'obtenir une amélioration de l'aspect statistiquement supérieure au placebo (p < 0,0001).

Les paramètres tertiaires dans les études VANISH-1 et VANISH-2 comprenaient la réponse au traitement déterminée par échographie duplex, par la variation depuis le début du score de sévérité clinique de la maladie veineuse (VCSS), et la variation depuis le début du score obtenu à l'évaluation économique et épidémiologique de l'insuffisance veineuse - qualité de la vie (VEINES-QOL).

En ce qui concerne le paramètre évalué par échographie duplex, on a comparé dans les deux études l'ensemble des groupes Varithena combinés et le groupe Varithena à 0,125 % (témoin). Dans les études VANISH-1 et VANISH-2, 80 % et 86 % des patients remplissaient le critère de réponse au traitement, respectivement, contre 42 % et 60 % des patients, respectivement, dans les groupes témoins à 0,125 %. Ces différences étaient statistiquement significatives (p ≤ 0,0002).

Dans les études VANISH-1 et VANISH-2, la réduction moyenne ajustée du score VCSS entre le début et la semaine 8 dans les groupes de traitement avec Varithena à 1,0 % se montait à 3,70 et 5,05 points, respectivement, contre 0,75 et 1,52 point, respectivement, dans les groupes placebo. Dans les deux études, la différence entre ces améliorations était statistiquement significative (p < 0,0001).

Dans les études VANISH-1 et VANISH-2, la variation moyenne ajustée du score VEINES-QOL entre le début et la semaine 8 dans les groupes de traitement avec Varithena s'élevait à 21,2 et 21,6 points, respectivement, contre 7,7 et 7,4 points, respectivement, dans les groupes placebo. Dans les deux études, la différence entre ces améliorations était statistiquement significative (p < 0,0001).

L'efficacité de Varithena s'est révélée uniforme, quels que soient l'âge, le sexe, l'IMC (jusqu'à 48 kg/m²), la classification clinique, étiologique, anatomique et physiopathologique (CEAP), le diamètre de la GVS et les sous-groupes de score VCSS pour chaque paramètre d'efficacité évalué. Le traitement avec Varithena a entraîné une amélioration cliniquement significative des paramètres primaires et secondaires.

Varithena sous forme de mousse injectable à 1 % a été sélectionné pour la commercialisation à la dose proposée, de manière à offrir le meilleur rapport entre les avantages et les risques pour les patients. Sur le plan de l'efficacité, les concentrations à 0,5 %, 1 % et 2 % de Varithena n'ont pas présenté de grandes différences concernant le soulagement des symptômes ou l'amélioration de l'aspect. Les résultats des paramètres primaires et secondaires semblent indiquer que les concentrations de 0,5 % et 1,0 % de la mousse sont globalement comparables, et la relation dose-réponse semble être monotone pour ces paramètres. Toutefois, avec le paramètre d'évaluation par échographie duplex, Varithena à 1,0 % s'est révélé considérablement plus efficace que Varithena à 0,5 %. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement ouvert supplémentaire était moins élevé dans le groupe Varithena à 1,0 % que dans le groupe à 0,5 % et comparable à celui du groupe à 2,0 %. Sur le plan de l'innocuité, Varithena en mousse injectable à 1 % était la dose associée à la fréquence la moins élevée de thromboses veineuses.

L'indication initialement proposée par le promoteur dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Varithena était la suivante : « Varithena est indiqué pour le traitement des grandes veines saphènes, des veines saphènes accessoires incompétentes et des varicosités visibles du système de la grande veine saphène (GVS) au-dessus et au-dessous du genou. Varithena soulage les symptômes de l'incompétence veineuse superficielle et améliore l'aspect des varicosités visibles. »

Après examen de la soumission, Santé Canada a modifié l'indication de la manière suivante : « Varithena est indiqué pour le traitement des grandes veines saphènes, des veines saphènes accessoires incompétentes et des varicosités visibles du système de la grande veine saphène (GVS) au-dessus et au-dessous du genou. Varithena est destiné à un usage chez les adultes qui présentent un reflux veineux cliniquement significatif diagnostiqué par échographie duplex. »

Santé Canada a également ajouté la mention suivante : « Les médecins qui administrent Varithena doivent posséder de l'expérience dans les procédures veineuses ainsi que des connaissances pratiques approfondies de l'utilisation de l'échographie duplex pour les maladies veineuses, et ils doivent être formés dans l'administration du produit. »

En conclusion, Varithena a permis d'obtenir une élimination uniforme et statistiquement significative du reflux, ainsi qu'une amélioration cliniquement significative des symptômes (comme les douleurs et l`inconfort) et de l'aspect du système de la GVS pour les patients atteints d'incompétence de la JSF.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Varithena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La base de données sur l'innocuité comprend les résultats de douze études cliniques sur Varithena, de quatre études de phase III contrôlées par placebo ou véhicule, d'une étude ouverte de phase III, randomisée contrôlée par substance active, d'une étude ouverte sur la pharmacologie clinique et l'innocuité, et de six études ouvertes de phase II. La population d'innocuité comprenait 1333 patients traités avec Varithena aux concentrations de 0,125 %, 0,5 %, 1 % ou 2 %, dont 907 patients ont été suivis pendant ≥ 3 mois, 527 pendant ≥ 6 mois et 483 pendant ≥ 1 an.

Parmi les 797 patients ayant reçu Varithena à 1 %, 16 patients ont connu 20 événements indésirables graves (EIG). Trois patients sont décédés (accident de la route, insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique ou insuffisance rénale aiguë) et treize ont connu des EIG non mortels, y compris les suivants : lésions faciales, thrombose veineuse touchant les jambes (deux cas), appendicite, angine de poitrine, crise de grand mal, arthrose de la colonne vertébrale, trachéobronchite, bronchite, grippe, bronchopneumopathie, cellulite, maladie du sinus, obstruction gastrique, diverticulite et pneumonie.

Chez les patients ayant reçu Varithena à 1 %, à l'exception des trois patients décédés, neuf ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables (EI), y compris les suivants : thrombose veineuse touchant les jambes (trois cas, dont deux EIG), arthrite de la colonne vertébrale (EIG), extravasation (deux cas), thrombophlébite superficielle, pénétration de la mousse dans le système veineux profond et douleurs au point d'injection.

Les EI les plus fréquents (> 10 %) chez les patients ayant reçu Varithena à 1 % comprennent les contusions, les douleurs dans les extrémités, les maux de tête et la décoloration de la peau. Parmi ces patients, 56 (7 %) ont connu un EIG ou plus. Les EIG survenus chez plus d'un patient dans le groupe de traitement Varithena à 1,0 % étaient les douleurs dans les extrémités (26 patients, 3,3 %), maux de tête (10 patients, 1,3 %), spasmes musculaires (4 patients, 0,5 %), thrombose veineuse touchant les jambes (3 patients, 0,4 %), inflammation, sensibilité, paresthésies, prurit et douleurs veineuses (2 patients, soit 0,3 % chacun).

Toutes les études ont été utilisées pour évaluer l'incidence des EI présentant un intérêt particulier chez les patients traités par Varithena (c'est-à-dire la thrombose veineuse, les événements cérébrovasculaires ischémiques et les troubles cutanés).

Thrombose veineuse

Lors de la création d'un thrombus dans la veine superficielle ciblée, il existe un risque que cela provoque une thrombose dans une veine non ciblée, perforante ou profonde. Ainsi, tout traitement minimalement invasif de l'insuffisance veineuse peut donner lieu à la présence de thrombus dans les veines profondes et les muscles des mollets.

Au total, 94 patients ayant reçu Varithena ont connu des EI liés à un thrombus veineux au cours des périodes de traitement ouvert principales ou supplémentaires des études. Ces 94 patients représentent 7,1 % des 1333 sujets ayant reçu Varithena. Parmi les patients ayant reçu Varithena à 1 %, 71 (6,1 %) ont connu un EI lié à un thrombus veineux. Sur les 94 patients ayant subi un EI lié à un thrombus veineux, le plus faible pourcentage a été observé dans le groupe Varithena à 0,125 %, avec une valeur similaire dans les groupes à 0,5 % et 1 %, le pourcentage le plus élevé ayant été constaté dans le groupe Varithena à 2 %.

La thrombose veineuse la plus fréquente était de type asymptomatique et non occlusif; 2,9 % des 1333 patients ayant reçu Varithena (39 patients) ont connu des extensions du thrombus dans la veine fémorale commune à partir de la GVS traitée dans le groupe Varithena. Le deuxième type de thrombose veineuse par emplacement de veine était la thrombose veineuse musculaire gastrocnémienne et soléaire isolée (TVMGSI), qui a été observée chez 1,4 % des 1333 patients ayant reçu Varithena (19 patients) au cours des évaluations approfondies du mollet par échographie duplex, et n'a entraîné aucun symptôme.

Une thrombose veineuse profonde (TVP) a été détectée par échographie chez 38 des 1333 patients ayant reçu Varithena (2,8 %), une TVP distale chez 1,1% et une TVP proximale chez 1,7 %. Parmi les 1333 patients traités par Varithena, 1 % ont connu des thrombus proximaux symptomatiques. Sur les 97 patients ayant connu un EI lié à un thrombus veineux, 51 ont été traités à l'aide d'anticoagulants. Environ 70 % des patients présentant une TVP proximale (thrombus poplité ou dans la veine fémorale) ont reçu des anticoagulants; le délai moyen avant une stabilisation ou une résolution était de 87 jours. La plupart des patients présentant une TVP (79 %) ou une TVMGSI (84 %) n'ont pas reçu d'anticoagulant; la moitié des patients ayant connu une extension commune de thrombus dans la veine fémorale commune ont été pris en charge par observation échographique, sans administration d'anticoagulant. À l'exception de trois patients (un atteint de TVP proximale et deux atteints de TVMGSI), les EI liés aux thrombus veineux se sont résolus ou stabilisés rapidement (délai médian de 29 jours), que les patients aient reçu des anticoagulants ou non.

Tous les patients ayant connu un événement lié à un thrombus veineux ont fait l'objet d'une évaluation pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'embolie pulmonaire. Aucun des patients des études cliniques n'a reçu de diagnostic d'embolie pulmonaire. Toutefois, deux patients ayant reçu Varithena et présentant un EI de thrombus veineux ont montré des signes ou des symptômes pouvant être attribués à une embolie pulmonaire.

Dans l'ensemble, il n'y a pas eu plus de cas de TVP avec l'utilisation de Varithena qu'avec d'autres modes de traitement des varices, comme une chirurgie ou une ablation par laser.

Événements cérébrovasculaires ischémiques

L'injection de gaz ou d'air dans le système circulatoire produit des bulles qui peuvent provoquer une embolie touchant le cœur, les poumons ou le cerveau, qui peut avoir des séquelles cliniques. Bien que le traitement par mousse sclérosante entraîne chez tous les patients des bulles circulant dans le système veineux, celles-ci sont normalement filtrées et évacuées au niveau des poumons. Cependant, des bulles peuvent passer dans la circulation artérielle, puis dans l'œil ou le cerveau en présence d'un shunt cardiaque droite-gauche [p. ex., en cas de foramen ovale perméable (FOP)] ou chez les patients atteints de maladies pulmonaires.

Des événements cérébrovasculaires ischémiques, comme les accidents ischémiques transitoires (AIT) ou des accidents vasculaires cérébraux (AVC), ont rarement été rapportés avec les agents sclérosants dans les quelques minutes ou les premiers jours suivant la sclérothérapie. Aucun événement de ce type n'a été rapporté à ce jour avec Varithena.

Certains EI neurologiques transitoires, comme les troubles visuels, les maux de tête, les étourdissements ou les paresthésies, ont été rapportés plus fréquemment avec Varithena qu'avec le placebo. Les troubles visuels survenus immédiatement après le traitement se sont tous résolus sans séquelles. Les facteurs pouvant accroître le risque de subir un événement de ce type comprennent l'utilisation d'air ambiant au lieu du dioxyde de carbone pour préparer la mousse, des bulles de grande taille, la présence de FOP, la non-élévation des jambes pendant et après le traitement, et toute quantité excessive de mousse utilisée au cours d'une séance. Cependant, on ignore si la sclérothérapie par mousse présente un lien de causalité avec les événements neurologiques ou si les patients atteints de FOP ont connu une incidence plus élevée d'AVC ou d'AIT cryptogéniques ou d'autres événements neurologiques de cause inconnue, comme une migraine avec aura. Dans la population générale, on estime qu'environ 25 à 20 % des patients présentent un FOP, étant asymptomatique la plupart du temps. Le profil avantages/risques du traitement avec Varithena chez les patients présentant un FOP doit être étudié avec soin.

Dans toutes les études, l'incidence d'EI neurologiques potentiels dans la journée suivant le traitement avec Varithena à 1 % était de 9,7 % et 4% avec le placebo.

Atteintes cutanées

Plusieurs cas de réaction allergique ont été rapportés à la suite de l'administration de polidocanol sous forme liquide, y compris des réactions anaphylactiques, dont certaines fatales. Ces réactions étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu des volumes importants de produit sous forme liquide (plus de 3 mL). Aucun événement de ce type n'a été rapporté à ce jour avec Varithena sous forme de mousse injectable.

Conclusion relative à l'innocuité

En conclusion, l'analyse de l'innocuité a démontré que Varithena est bien toléré, ayant des événements indésirables gérables. La monographie de produit approuvée de Varithena présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Les principaux problèmes d'innocuité liés aux réactions anaphylactiques, à la thrombose veineuse et aux événements cérébrovasculaires ischémiques sont décrits dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Varithena. Une mise en garde concernant les risques d'ischémie et de nécrose tissulaire a également été incluse, l'injection intra-artérielle ou l'extravasation de polidocanol peut provoquer une nécrose grave, une ischémie ou une gangrène.

Dans l'ensemble, le profil avantages/risques de Varithena est acceptable et gérable pour le traitement des grandes veines saphènes, des veines saphènes accessoires incompétentes et des varicosités visibles du système de la GVS au-dessus et au-dessous du genou.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Varithena approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.