Sommaire des motifs de décision portant sur Repatha

Pharmacologie clinique

Repatha (évolocumab) est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G2 (IgG2) entièrement humain qui a une forte affinité pour la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Repatha se lie sélectivement à la PCSK9, ce qui empêche la PCSK9 circulante de se fixer aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité (rLDL) à la surface des cellules hépatiques. En inhibant la liaison de la PCSK9, Repatha augmente le nombre de rLDL et diminue ainsi les concentrations du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) en circulation.

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'évolocumab ont été étudiées chez des volontaires en bonne santé, des volontaires atteints d'insuffisance hépatique et des patients souffrant d'hyperlipidémie, au moyen de données recueillies par suite d'un riche échantillonnage dans le cadre de cinq études de phase I et d'un échantillonnage peu abondant ou limité dans le cadre de 15 études d'efficacité/innocuité de phases II et III. Les effets potentiels des covariables [par exemple (p. ex.) le sexe, l'âge, la race et le poids corporel] sur la pharmacocinétique de l'évolocumab ont été évalués par une analyse de modélisation de la population, fondée sur une base de données combinées portant sur 3414 patients atteints d'hyperlipidémie (la plupart présentant une hypercholestérolémie non familiale, et environ 9 % atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote). De plus, deux études de bioéquivalence ont été menées pour tenir compte d'importants changements dans les formulations et les processus de fabrication pendant le développement clinique de l'évolocumab.

À la suite de l'administration sous-cutanée (SC) d'une seule dose de 140 mg ou de 420 mg, les concentrations sériques maximales (C_max) médianes ont été atteintes en 3 ou 4 jours. Le volume de distribution moyen (± écart-type) à l'état d'équilibre et la clairance systémique ont été respectivement estimés à 3,3 ± 0,5 L et à 12 ± 2 mL/h. La biodisponibilité absolue a été estimée à 72 % et la demi-vie, à 11 à 17 jours, selon l'analyse pharmacocinétique dans la population. Lors d'un essai à groupes parallèles [nombre de patients (n) = 24], l'exposition à l'évolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée s'est avérée être d'environ 40 à 50 % inférieure à celle observée chez les sujets sains après l'administration SC d'une seule dose de 140 mg.

La réponse pharmacodynamique, mesurée par le pourcentage de réduction des valeurs initiales de C-LDL et de PCSK9 non liée, ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après l'administration SC d'évolocumab. Après l'administration SC d'une dose unique de 140 mg ou de 420 mg de Repatha chez des volontaires en bonne santé, la suppression maximale de la PCSK9 non liée est survenue après 4 heures et a été suivie d'une réduction du taux de C-LDL et d'un retour ultérieur aux valeurs initiales. Chez des patients atteints d'hyperlipidémie ayant reçu des doses SC répétées de 140 mg toutes les deux semaines ou de 420 mg une fois par mois, la réduction maximale du C-LDL (environ 55 % à 75 % des valeurs initiales, respectivement) a été observée une ou deux semaines après l'administration de la dose, respectivement, et les effets du traitement ont été maintenus à long terme (jusqu'à 124 semaines). La réduction du C-LDL chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée a été la même que chez les volontaires en bonne santé.

L'analyse pharmacocinétique dans la population a révélé que le poids corporel et la prise de statines avaient un effet de covariance sur la pharmacocinétique de l'évolocumab, c'est-à-dire que l'exposition à l'évolocumab diminuait en fonction de l'augmentation du poids corporel et que le traitement par différentes statines était associé à une exposition moindre à l'évolocumab. Toutefois, l'effet réducteur du C-LDL ne semblait pas significativement modifié par le poids corporel ou la prise de statines après l'administration SC de doses de 140 mg toutes les deux semaines ou de doses de 420 mg une fois par mois. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques laissent croire qu'il n'existe pas d'effet de covariance cliniquement important selon l'âge, le sexe, la race, le poids et la prise de statines sur la réduction du taux de C-LDL qui soit assez significatif pour justifier un ajustement de la dose dans les deux schémas posologiques de l'évolocumab.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Repatha approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Étude RUTHERFORD-2

L'étude RUTHERFORD-2 était une étude multicentrique internationale pivot de phase III, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo d'une durée de 12 semaines menée chez 329 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) traités par une statine, avec ou sans autre traitement hypolipidémiant (le plus couramment de l'ézétimibe). Cette étude avait pour principal objectif d'évaluer l'effet de Repatha administré pendant 12 semaines par voie SC une fois toutes les deux semaines ou une fois par mois, en comparaison avec un placebo, sur le pourcentage de variation du taux de C-LDL par rapport aux valeurs initiales.

Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir pris de façon stable la dose maximale tolérée d'une statine approuvée pendant au moins 4 semaines avant le dépistage des C-LDL, avec une concentration à jeun de C-LDL ≥ 2,6 mmol/L. La prise d'une dose stable d'autres hypolipidémiants autorisés ainsi qu'un taux de triglycérides à jeun ≤ 4,5 mmol/L étaient également requis.

Le diagnostic de HFHe a été établi selon les critères de Simon Broome. Des patients admis à cette étude, 38 % avaient une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement manifeste. Au début de l'étude, l'âge moyen était de 51 ans (intervalle : 19 à 79 ans), 15 % des patients avaient 65 ans ou plus, 42 % étaient de sexe féminin, 90 % étaient de race blanche, 5 % étaient d'origine asiatique et 1 % étaient de race noire. La concentration moyenne de C-LDL au départ était respectivement de 3,9 mmol/L et de 4,1 mmol/L dans le groupe placebo et le groupe Repatha. Le traitement par une statine (le plus souvent la rosuvastatine et l'atorvastatine) était à haute intensité pour 76 % des patients, à intensité modérée pour 22 % des patients et à faible intensité pour 2 % des patients.

Préalablement à la répartition aléatoire, les sujets ont amorcé une période d'évaluation préliminaire de six semaines visant à déterminer leur admissibilité. Pendant cette période, afin de de confirmer leur tolérabilité à l'administration SC, les patients ont appris à s'auto-administrer un placebo. Tous les sujets ont reçu un placebo à administrer par voie SC correspondant au volume de la dose mensuelle (3,0 mL) dans trois auto-injecteurs préremplis à utiliser consécutivement. Après la période d'évaluation préliminaire de six semaines, les patients admissibles ont été répartis aléatoirement pour recevoir par injection SC 140 mg de Repatha toutes les deux semaines (Q2S), 420 mg de Repatha une fois par mois (QM) ou un placebo (140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois).

Les deux paramètres co-primaires d'efficacité étaient : le pourcentage de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et la semaine 12 (premier paramètre co-primaire) et le pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et les semaines 10 et 12 (deuxième paramètre co-primaire).

Les résultats des analyses des deux paramètres co-primaires étaient statistiquement significatifs pour les deux posologies de Repatha, comparativement au placebo. Les différences entre les groupes Repatha et placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL à la semaine 12 étaient de −61 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : −67 %, −55 %, p < 0,0001] et de −60 % (IC à 95 % : −68 %, −53 %, p < 0,0001) pour les posologies de 140 mg Q2S et de 420 mg QM, respectivement.

Un grand nombre de paramètres co-secondaires ont été analysés en ce qui a trait aux deux posologies à la semaine 12 et à la moyenne aux semaines 10 et 12. Ces paramètres comprenaient le pourcentage de variation, par rapport aux valeurs initiales, des taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (cholestérol non-HDL), d'apolipoprotéine B (Apo B) et du rapport cholestérol total/cholestérol HDL.

Des variations favorables et statistiquement significatives ont également été obtenues pour tous les paramètres secondaires chez les patients traités par Repatha, comparativement à ceux qui ont reçu un placebo, aux deux posologies. La différence globale entre les groupes Repatha et placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de cholestérol non-HDL entre le début de l'étude et la semaine 12 était de −55 % (IC à 95 % : −60 %, −49 %) et de −55 % (IC à 95 % : −62 %, −48 %), respectivement, dans le groupe ayant reçu 140 mg Q2S et le groupe ayant reçu 420 mg QM. En ce qui a trait à l'Apo B, la différence était de −49 % (IC à 95 % : −55 %, −44 %) et de −49 % (IC à 95 % : −56 %, −43 %) dans le groupe 140 mg Q2S et le groupe 420 mg QM, respectivement. Pour ce qui est du cholestérol total, la différence était de −41 % (IC à 95 % : −45 %, −36 %) et de −40 % (IC à 95 % : −46 %, −34 %) dans les groupes 140 mg Q2S et 420 mg QM, respectivement.

Hyperlipidémie primaire chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement manifeste

Étude LAPLACE-2

L'étude LAPLACE-2 était une étude pivot internationale de phase III multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et ézétimibe, d'une durée de 12 semaines. Cette étude avait pour principal objectif d'évaluer l'effet de Repatha administré pendant 12 semaines par voie SC Q2S ou QM en association avec une statine, comparativement à un placebo, sur le pourcentage de variation du taux initial de C-LDL chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte.

Préalablement à la répartition aléatoire, les sujets ont amorcé une période d'évaluation préliminaire visant à déterminer leur admissibilité. Pendant cette période, l'administration SC d'un placebo a été effectuée pour confirmer la tolérabilité de l'administration SC avant la répartition aléatoire. Après la période d'évaluation préliminaire, au total, 2067 patients ont fait l'objet d'une première répartition aléatoire dans l'une des cinq cohortes ouvertes de statine (10 mg ou 80 mg d'atorvastatine, 5 mg ou 40 mg de rosuvastatine ou 40 mg de simvastatine) pour une période de stabilisation de la lipidémie de 4 semaines. Les patients ont ensuite fait l'objet d'une deuxième répartition aléatoire dans le groupe Repatha 140 mg Q2S, le groupe Repatha 420 mg QM ou le groupe placebo, ces produits étant administrée par voie SC.

L'étude portait sur 296 (14,3 %) patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCVAS) clinique qui ont reçu Repatha ou un placebo en traitement d'appoint à une dose quotidienne de 80 mg d'atorvastatine, 40 mg de rosuvastatine ou 40 mg de simvastatine. Au départ, l'âge moyen de ces patients était de 63 ans (intervalle : 32 à 80 ans), 45 % avaient 65 ans ou plus, 33 % étaient de sexe féminin, 98 % étaient de race blanche, 2 % étaient de race noire, < 1 % étaient d'origine asiatique et 5 % étaient Hispaniques ou Latino-Américains. Quatre semaines après le début du traitement par la statine, le taux moyen initial de C-LDL mesuré était de 2,8 mmol/L. La MCVAS clinique inclut les affections suivantes d'origine athérosclérotique présumée : syndromes coronariens aigus, antécédents d'infarctus du myocarde (IM), angor stable ou instable, revascularisation coronarienne ou d'autres artères, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT) ou maladie artérielle périphérique.

Les paramètres co-primaires d'efficacité étaient le pourcentage de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et la semaine 12 (premier paramètre co-primaire) et le pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et les semaines 10 et 12 (deuxième paramètre co-primaire).

Lors de l'analyse d'un sous-groupe de patients atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse qui prenaient la dose maximale de statine, la différence globale entre Repatha et le placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL entre la valeur initiale et la semaine 12 était de −74 % (IC à 95 % : −84 %, −64 %; p < 0,0001) et de −63 % (IC à 95 % : −76 %, −50 %; p < 0,0001), respectivement, dans le groupe 140 mg Q2S et le groupe 420 mg QM.

Repatha a également réduit le cholestérol non-HDL, l'Apo B et le cholestérol total.

Étude DESCARTES

L'étude DESCARTES était une étude multicentrique internationale non pivot de phase III, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines. Cette étude avait pour principal objectif de comparer l'effet de Repatha administré par voie SC une fois par mois pendant une période de 52 semaines à l'effet d'un placebo sur le pourcentage de variation du taux de C-LDL initial, lorsque Repatha était ajouté à un traitement hypolipidémiant de fond.

L'étude portait sur 139 patients présentant des antécédents de MCVAS clinique qui ont reçu un traitement hypolipidémiant de fond selon leur risque cardiovasculaire sous-jacent. Les patients qui n'ont pas atteint le taux de C-LDL cible grâce à la prise de 80 mg d'atorvastatine ont également reçu 10 mg d'ézétimibe; leur taux de C-LDL était donc plus réfractaire au traitement.

Une fois le taux de C-LDL stabilisé par le traitement de fond, les patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe placebo ou le groupe Repatha (420 mg par voie SC QM). Au départ, l'âge moyen de ces patients était de 59 ans (intervalle : 35 à 75 ans), 25 % d'entre eux avaient 65 ans ou plus, 40 % étaient de sexe féminin, 80 % étaient de race blanche, 3 % étaient de race noire, 5 % étaient d'origine asiatique et moins de 1 % étaient Hispaniques ou Latino-Américains. Après la période de stabilisation par le traitement de fond, le taux initial moyen de C-LDL mesuré était de 2,7 mmol/L.

Le paramètre primaire de l'étude était le pourcentage de variation du taux de C-LDL mesuré entre le début de l'étude et la semaine 52 après ultracentrifugation.

Chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse qui prenaient la dose maximale d'atorvastatine, avec ou sans ézétimibe, la différence globale entre le groupe Repatha 420 mg QM et le groupe placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL entre la valeur initiale et celle de la semaine 52 après ultracentrifugation était de −57 % (IC à 95 % : −61 %, −46 %; p < 0,0001).

Parmi les autres avantages de Repatha figurent une réduction du cholestérol non-HDL, de l'Apo B et du cholestérol total.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Étude TESLA, volet B

Le volet B de l'étude TESLA était un essai pivot de phase III multicentrique, à double insu, à répartition aléatoire et contrôlé par placebo d'une durée de 12 semaines portant sur 49 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) (sans traitement par aphérèse des lipides), dont 33 ont reçu 420 mg QM de Repatha et 16 ont reçu un placebo en traitement d'appoint à d'autres traitements hypolipidémiants (p. ex. des statines, de l'ézétimibe, des chélateurs des acides biliaires). Au début de l'étude, l'âge moyen était de 31 ans, 49 % des participants étaient de sexe féminin, 90 % étaient de race blanche, 4 % étaient d'origine asiatique et 6 % étaient d'une autre origine. Dix adolescents (de 13 à 17 ans) ont pris part à l'étude et sept d'entre eux ont reçu Repatha.

Au début de l'étude, le taux moyen de C-LDL de tous les patients qui prenaient une statine et de 92 % de ceux qui prenaient de l'ézétimibe était de 9,0 mmol/L. Le diagnostic d'HFHo était fondé sur la confirmation génétique ou sur les antécédents cliniques d'un taux de C-LDL > 12,9 mmol/L sans traitement accompagné soit de xanthomes avant l'âge de 10 ans soit de signes d'une HFHe chez les deux parents. Vingt-quatre participants (49 %) avaient des anomalies génétiques homozygotes, 24 (49 %) avaient des anomalies génétiques hétérozygotes composites et un autre avait des anomalies génétiques hétérozygotes. Dans 96 % des cas, le gène touché était celui du récepteur des lipoprotéines de faible densité (rLDL). Le paramètre primaire était le pourcentage de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et la semaine 12.

Le pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL initial était de 9,02 % dans le groupe placebo, contre −23,09 % dans le groupe Repatha, pour une différence entre les traitements de −32,12 % (IC à 95 % : −45,05 %, −19,18 %; p < 0,001). Chez les patients de 18 ans ou plus, le pourcentage moyen de variation du taux initial de C-LDL était de 6,33 % dans le groupe placebo [nombre total de patients (n) = 12] contre −24,99 % dans le groupe Repatha (n = 24), pour une différence entre les traitements de −32,92 % (IC à 95 % : −47,98 %, −17,86 %). Chez les patients adolescents (âgés de moins de 18 ans), le pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL initial était de 5,19 % dans le groupe placebo (n = 3) contre −31,31 % dans le groupe Repatha (n = 5), pour une différence entre les traitements de −26,72 % (IC à 95 % : −65,66 %, 12,22 %).

Les principaux paramètres secondaires ou exploratoires examinés lors de cette étude comprenaient le pourcentage moyen de variation des valeurs initiales du cholestérol non-HDL, d'Apo B et du rapport cholestérol total/cholestérol HDL à la semaine 12. Repatha a réduit les taux élevés de cholestérol non-HDL, de cholestérol total et d'Apo B, en comparaison avec le placebo, pour des différences entre les traitements de −30,04 % (IC à 95 % : −42,23 %, −17,86 %), −26,78 % (IC à 95 % : −37,68 %, −15,88 %) et −23,14 % (IC à 95 % : −34,83 %, −11,45 %), respectivement.

Étude TAUSSIG

L'étude TAUSSIG, une étude de prolongation multicentrique de 5 ans, non pivot, ouverte, de phases II/III et toujours en cours, a pour but d'évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Repatha chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale grave, y compris une HFHo, qui reçoivent Repatha en traitement d'appoint à d'autres traitements hypolipidémiants. L'hypercholestérolémie des patients qui ont participé à cette étude a été qualifiée de « grave », car au début de l'étude les patients présentaient un taux plus élevé de C-LDL et de PCSK9 et une plus forte incidence de coronaropathies que les patients atteints de HFHe dans les études RUTHERFORD.

Au total, 96 patients ayant une HFHo (31 soumis à l'aphérèse et 65 sans aphérèse) ont été admis à l'étude TAUSSIG. Tous les participants à cette étude ont d'abord été traités par Repatha à raison de 420 mg QM, à l'exception de ceux qui étaient soumis à l'aphérèse au moment de l'admission à l'étude et qui ont d'abord reçu Repatha à raison de 420 mg Q2S. Dans le cas des patients sans aphérèse, la fréquence d'administration pouvait être augmentée à 420 mg Q2S, selon le taux de C-LDL et la concentration de la PCSK9. Des 65 patients sans aphérèse de l'étude TAUSSIG qui présentaient une HFHo (et qui ont d'abord reçu 420 mg QM), 30 ont pu augmenter la fréquence et passer à 420 mg Q2S; 25 de ces 30 patients ont reçu un traitement d'au moins 12 semaines à ces deux posologies.

Le diagnostic de HF homozygote était fondé sur la confirmation génétique ou sur les antécédents cliniques d'un taux de C-LDL > 13,0 mmol/L sans traitement accompagné soit de xanthomes avant l'âge de 10 ans soit de signes d'une HFHe chez les deux parents. L'analyse statistique des données sur l'efficacité de cette étude est de nature descriptive et aucune hypothèse n'a été testée.

Le pourcentage moyen de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et la semaine 12 était de −22 % chez les patients sans aphérèse (n = 46), de −17 % chez les patients soumis à l'aphérèse (n = 24) et de −13 % chez les adolescents. Chez les 25 patients non soumis à l'aphérèse qui ont reçu des doses de Repatha de 420 mg QM pendant au moins 12 semaines suivies de doses de 420 mg Q2S pendant au moins 12 semaines au cours de l'étude, les pourcentages moyens de variation des taux de C-LDL par rapport aux valeurs initiales étaient de −15 % à la semaine 12 du traitement mensuel et de −21 % à la semaine 12 du traitement toutes les deux semaines.

Les variations d'autres paramètres lipidiques (cholestérol total, Apo B et cholestérol non-HDL) démontrent également un effet soutenu de l'administration prolongée de Repatha.

Études justificatives

L'étude non pivot RUTHERFORD-1 (n = 168) était une étude de phase II au plan similaire à celui de l'étude RUTHERFORD-2, à l'exception du fait que différentes posologies ont été évaluées [350 mg toutes les quatre semaines (Q4S) et 420 mg Q4S] et qu'une préparation antérieure de l'évolocumab (ingrédient médicinal de Repatha) a été utilisée et fournie dans un flacon accompagné d'une seringue pour être administrée sur place par le personnel de l'étude.

Les résultats de cette étude ont montré que les deux doses permettaient d'obtenir une différence statistiquement significative du pourcentage de variation du taux de C-LDL entre le début de l'étude et la semaine 12, par rapport au placebo, mais la différence était plus élevée avec la plus forte dose d'évolocumab (420 mg Q4S). Dans le groupe recevant 350 mg d'évolocumab Q4S et le groupe recevant 420 mg Q4S, les différences entre les traitements étaient de −43,8 % (IC à 95 % : −51,6 %, −36,1 %; p < 0,001) et de −56,4 % (IC à 95 % : −64,1 %, −48,7 %; p < 0,001), respectivement.

Les résultats de l'analyse de l'innocuité de l'étude RUTHERFORD-1 étaient généralement similaires à ceux de l'étude RUTHERFORD-2 et n'ont pas entraîné de préoccupation supplémentaire en cette matière.

Analyse globale de l'efficacité

Dans tous les essais cliniques, Repatha a été administré comme traitement d'appoint à la dose maximale tolérée de statines avec ou sans autre traitement hypolipidémiant (p. ex. de l'ézétimibe) et a démontré une réduction significative du C-LDL. La réduction du C-LDL, à titre de marqueur de substitution de la réduction du risque cardiovasculaire, a été utilisée pour appuyer l'autorisation de mise en marché de plusieurs médicaments hypolipidémiants au Canada. La validité de la réduction du C-LDL comme marqueur de substitution du risque cardiovasculaire a été établie pour les statines lors de plusieurs études sur les paramètres cardiovasculaires, mais elle peut être mise en doute dans le cas d'autres médicaments hypolipidémiants. Comme Repatha est le premier agent d'une nouvelle classe de médicaments n'appartenant pas au groupe des statines, une étude sur les paramètres cardiovasculaires a été exigée dans le cadre des engagements postcommercialisation pour démontrer les avantages du traitement par Repatha.

Indications

Lors du dépôt initial de la présentation de drogue nouvelle (PDN), Amgen a proposé les indications ci-dessous :

Hyperlipidémie primaire et dyslipidémie mixte

Repatha est indiqué chez les adultes atteints d'hyperlipidémie primaire (familiale et non familiale hétérozygote) ou de dyslipidémie mixte, comme traitement d'appoint au régime alimentaire pour abaisser le cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL), le cholestérol total (CT), l'apolipoprotéine B (Apo B), le cholestérol autre que des lipoprotéines de haute densité (cholestérol non-HDL), le rapport CT/cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL), le rapport Apo B/apolipoprotéine A1 (Apo A1), le cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (C-VLDL), les triglycérides et la lipoprotéine (a) [Lp (a)] et pour augmenter le cholestérol HDL et l'Apo AI :

• en association avec une statine ou une statine et un autre médicament hypolipidémiant (p. ex. l'ézétimibe); ou
• seul ou en association avec d'autres traitements hypolipidémiants chez les patients qui présentent une intolérance aux statines; ou
• seul ou en association avec d'autres traitements hypolipidémiants chez les patients pour qui une statine n'est pas considérée comme cliniquement appropriée.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Repatha est indiqué chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints de HFHo pour réduire les taux de C-LDL, de CT, d'Apo B et de cholestérol non-HDL en association avec d'autres traitements hypolipidémiants [p. ex. statines, aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL)].

À la suite de l'examen de la présentation, il a été déterminé que les indications d'hyperlipidémie non familiale et de dyslipidémie mixte ne pouvaient être accordées telles que proposées parce que les effets de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires sont inconnus et parce que la base de données sur l'innocuité à long terme de ce produit premier de sa classe est limitée. Étant donné que la PDN de Repatha ne comprenait pas d'étude pivot conçue expressément pour évaluer le traitement des cas de HFHe qui présentent une intolérance aux statines ou chez qui les statines ne sont pas considérées comme cliniquement appropriées, l'indication de HFHe a été restreinte au contexte thérapeutique défini par l'étude pivot RUTHERFORD-2 (p. ex. en association avec la dose maximale tolérée de statines, lorsque le taux de C-LDL doit être abaissé davantage). L'indication d'hyperlipidémie primaire a été révisée de façon à inclure les patients atteints de maladie cardiovasculaire, au vu des résultats bénéfiques des analyses des sous-groupes de l'étude pivot. L'indication de HFHo a été révisée afin de l'uniformiser avec l'indication d'hyperlipidémie primaire.

Santé Canada a autorisé Repatha pour les indications suivantes :

Hyperlipidémie primaire

Repatha est indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire et à la dose maximale tolérée d'une statine chez les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement manifeste, qui ont besoin d'une réduction additionnelle de leur taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL).

Les effets de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas été établis.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Repatha est indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire et à d'autres traitements servant à abaisser le taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) (p. ex. les statines, l'ézétimibe, l'aphérèse des LDL) chez les patients adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) qui ont besoin d'une réduction additionnelle de leur taux de C-LDL.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Repatha approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Repatha a été établie principalement lors des études cliniques déjà décrites dans la section Efficacité clinique. Dans le cadre du programme de développement, l'innocuité de Repatha a été évaluée chez environ 6700 patients atteints d'hyperlipidémie primaire et de dyslipidémie mixte; 4971 patients ont reçu Repatha, ce qui représente 4242 années-patients d'exposition à Repatha aux doses de 140 mg Q2S et de 420 mg QM.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Étude RUTHERFORD-2

Dans l'étude RUTHERFORD-2, des effets indésirables liés au traitement (EIT) ont été signalés par 56,4 % des patients des groupes traités par Repatha (140 mg Q2S, 420 mg QM) et 48,6 % des patients des groupes placebo, et ces effets étaient généralement légers. Des effets indésirables (EI) modérés ont été signalés par 15,5 % des patients des groupes traités par Repatha et 13,8 % des patients des groupes placebo.

Des EI graves ont été signalés par 2,7 % des patients contre 2,8 % des patients, respectivement. Au total, trois patients (un traité par Repatha et deux traités par placebo) ont fait état d'EI pouvant compromettre le pronostic vital (0,5 % et 1,8 %, respectivement). Un certain déséquilibre était manifeste entre les groupes traités par Repatha et les groupes témoins. Dans les groupes traités par Repatha, les patients recevant 140 mg Q2S ont signalé des EI légers, modérés ou graves plus souvent que les patients recevant 420 mg QM, alors que, dans les groupes placebo, ces EI étaient plus fréquents chez les patients recevant 420 mg QM.

Les effets indésirables signalés par > 2 % des patients ayant reçu Repatha étaient les suivants : rhinopharyngite (8,6 % Repatha contre 4,6 % placebo), céphalées (4,1 % contre 3,7 %), contusions (4,1 % contre 0,9 %), douleurs au dos (3,6 % contre 0,9 %), nausées (3,6 % contre 0,9 %), arthralgie (3,6 % contre 1,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (3,2 % contre 2,8 %), grippe (3,2 % contre 0), myalgie (2,7 % contre 0) et douleurs dans les extrémités (2,3 % contre 2,8 %).

Hyperlipidémie primaire chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement manifeste

Étude LAPLACE-2

L'étude LAPLACE-2 a évalué l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de Repatha sur le C-LDL en association avec une statine chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte.

L'incidence des EI était similaire entre les groupes de traitement et s'élevait à 36,3 % pour l'ensemble du groupe traité par Repatha (36,4 % chez les patients recevant 140 mg de Repatha Q2S et 36,3 % chez ceux recevant 420 mg QM) et à 39,2 % pour l'ensemble du groupe placebo (39,1 % chez ceux qui recevaient 140 mg de placebo Q2S et 39,4 % chez ceux qui recevaient 420 mg QM).

Vingt et un patients (1,9 %) du groupe traité par Repatha et douze patients (2,2 %) du groupe placebo ont fait état d'EI ayant entraîné l'abandon de Repatha, et l'incidence était similaire d'un groupe à l'autre.

Vingt-trois patients (2,1 %) du groupe traité par Repatha et treize patients (2,3 %) du groupe placebo ont signalé des EI graves.

Un EIT fatal est survenu (infarctus aigu du myocarde); l'événement est survenu dans le groupe placebo.

Les EI le plus fréquemment signalés (≥ 1 % des patients, quel que soit le groupe) étaient les suivants : douleurs au dos (1,8 % Repatha contre 2,5 % placebo), céphalées (1,7 % contre 2,7 %), arthralgie (1,7 % contre 1,6 %), myalgie (1,1 % contre 2,0 %) et diarrhée (1,1 % contre 1,6 %).

Des effets indésirables associés à l'instrument médical ont été signalés par onze patients (1,0 %) du groupe traité par Repatha et six patients (1,1 %) du groupe placebo. Les EI associés à l'instrument médical qui se sont produits chez plus d'un patient dans tous les groupes correspondaient à des réactions au point d'injection, à savoir : des hémorragies au point d'injection [trois patients (0,3 %) du groupe traité par Repatha] et des contusions au point d'injection [deux patients (0,4 %) du groupe traité par Repatha et deux patients (0,4 %) du groupe placebo].

Tous les EI associés à l'instrument médical étaient légers [de grade 1 d'après les critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE)], à l'exception d'un événement de fatigue de grade 2. La fatigue de grade 2 (140 mg de Repatha Q2S) a été considérée comme étant liée à l'instrument médical et à Repatha et a entraîné l'abandon du traitement par Repatha. Aucun EI associé à l'instrument médical ne s'est avéré sérieux.

(Remarque : La description de l'innocuité porte sur l'ensemble de la population de l'étude.)

DESCARTES

Dans l'étude DESCARTES (52 semaines), l'incidence globale des EIT était comparable entre le groupe traité par Repatha QM et le groupe traité par placebo QM (74,8 % et 74,2 %, respectivement). De graves EI ont été recensés chez 5,5 % des patients traités par Repatha QM et 4,3 % des patients par placebo QM.

Des effets indésirables liés au traitement et ayant entraîné l'abandon du traitement ont été signalés chez 2,2 % et 1,0 % des patients traités par Repatha QM et par placebo QM, respectivement.

Deux EI fatals sont survenus dans le groupe traité par Repatha QM pendant la période de traitement de l'étude. Un troisième EI fatal s'est produit 21 jours après la fin de l'étude (49 jours après la dernière dose de Repatha). Ces décès ont été évalués par un comité des événements cliniques (CEC) indépendant et jugés répondre aux critères prédéfinis. La gravité de la majorité des EI allait de légère (grade CTCAE 1) à modérée (grade CTCAE 2); des EI de grade ≥ 3 ont été recensés chez 7,8 % et 5, 0 % des patients traités par Repatha QM et par placebo QM, respectivement; et des EI de grade ≥ 4 ont été répertoriés chez 1,0 % et 0 % des patients traités par Repatha QM et par placebo QM, respectivement.

(Remarque : La description de l'innocuité porte sur l'ensemble de la population de l'étude.)

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Étude TESLA, volet B

Des EIT ont été signalés chez 12 patients (36,4 %) du groupe traité par Repatha et 10 patients (62,5 %) du groupe placebo. Les EI signalés chez plus d'un patient dans chacun des groupes de traitement étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures (9,1 % du groupe Repatha contre 6,3 % du groupe placebo), grippe (9,1 % contre 0,0 %), gastro-entérite (6,1 % contre 0,0 %), rhinopharyngite (6,1 % contre 0,0 %) et nausées (0,0 % contre 12,5 %). Tous les effets étaient d'intensité légère à modérée (grades CTCAE 1 ou 2). Aucun patient n'a cessé le traitement par Repatha en raison d'un EI. Il n'y a pas eu d'EI grave et aucun décès n'a été répertorié dans le cadre de cette étude.

Dans le sous-groupe des patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) (n = 10), des EIT ont été signalés chez trois des sept patients (42,9 %) du groupe Repatha contre deux des trois patients (66,7 %) du groupe placebo. Aucun EI n'a été recensé chez plus d'un adolescent dans aucun des groupes.

Au total, 14 patients (9 du groupe Repatha, 5 du groupe placebo) ont utilisé l'auto-injecteur au moins une fois, et 104 auto-injecteurs ont été utilisés en tout (69 dans le groupe Repatha, 35 dans le groupe placebo). Un EIT lié à l'instrument a été signalé chez un patient du groupe placebo, soit une réaction au point d'injection (grade CTCAE 1) le jour 1.

D'après l'examen des EI d'intérêt prédéterminés associés à d'autres traitements hypolipidémiants (diabète, effets hépatiques ou musculaires) ou à d'autres traitements protéiques injectables (hypersensibilité, réactions au point d'injection) et ceux théoriquement associés à l'inhibition de la PCSK9 ou à la régulation positive des récepteurs LDL (hépatite C), l'évaluation globale de l'innocuité de Repatha a été jugée favorable lorsque ce produit est utilisé tel qu'indiqué.

Étude TAUSSIG

Dans l'étude TAUSSIG, des EI ont été signalés chez 53 patients (55,2 %). Des EI graves ont été recensés chez 4 des 28 patients soumis à l'aphérèse (14,3 %) chez qui la dose initiale de Repatha de 420 mg Q2S n'a pas été modifiée, 6 de 47 patients (12,8 %) du groupe Repatha étant passés de 420 mg QM à 420 mg Q2S et aucun des patients non soumis à l'aphérèse chez qui la dose initiale de 420 mg de Repatha QM n'a pas été modifiée.

Un patient atteint de HFHo (2,4 %) a dû abandonner le traitement à l'étude en raison d'une éruption cutanée. Cette éruption s'est résorbée après le retrait de Repatha, mais des poussées intermittentes sans exposition à Repatha ont continué de survenir. L'investigateur a estimé qu'il y avait une possibilité raisonnable que l'éruption cutanée grave ait été liée à Repatha. En date du 1^er avril 2014, date à laquelle les données ont cessé d'être recueillies, le traitement par Repatha n'avait pas été repris.

En date du 1^er avril 2014, date à laquelle les données ont cessé d'être recueillies, l'exposition totale à Repatha dans le cadre de l'étude TAUSSIG correspondait à 68,8 patients-années, dont 51,5 patients-années chez des cas de HFHo (38,6 patients-années chez des cas de HFHo non soumis à l'aphérèse et 12,9 patients-années chez des cas de HFHo soumis à l'aphérèse) et 17,3 patients-années chez des cas d'hyperlipidémie familiale (HF) grave.

L'ensemble d'analyse intermédiaire de l'étude portant sur les patients atteints de HFHo englobait tous les patients ayant reçu au moins une dose de Repatha qui répondaient aux critères cliniques de la HFHo ou pour lesquels on disposait de renseignements génétiques qui l'étayaient. L'ensemble d'analyse intermédiaire portant sur les patients atteints de HF grave englobait tous les patients ayant reçu au moins une dose de Repatha qui ne faisaient pas partie des patients de l'ensemble d'analyse intermédiaire portant sur les patients atteints de HFHo. L'ensemble d'analyse intermédiaire englobait tous les participants à l'étude à la date où les données ont cessé d'être recueillies qui avaient reçu au moins une dose de Repatha; cet ensemble comprenait les patients atteints de HFHo ou de HF grave.

Au moins un EIT a été signalé chez 88 patients (44,4 %) dans l'ensemble d'analyse intermédiaire, soit chez 53 cas (55,2 %) de HFHo et 35 cas (34,3 %) de HF grave.

Les EI le plus fréquemment signalés étaient les suivants : rhinopharyngites (6,6 %), céphalées (4,0 %), grippe (3,5 %) et érythème au point d'injection (3,0 %). Les EI les plus fréquents dans l'ensemble d'analyse intermédiaire portant sur les patients atteints de HFHo et celui portant sur les patients atteints d'une HF grave étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble d'analyse intermédiaire.

Des infections et des infestations ont été signalées chez 17,7 % des patients de l'ensemble d'analyse intermédiaire, dont 22,9 % des patients de l'ensemble portant sur la HFHo et 12,7 % des patients de l'ensemble portant sur la HF grave, ce qui s'expliquait probablement par les différences observées au chapitre de l'exposition à Repatha à la date où les données ont cessé d'être recueillies. Des troubles généraux et des réactions au point d'injection ont également été signalés chez 12,1 % des patients (12,5 % dans l'ensemble d'analyse intermédiaire portant sur les cas de HFHo, 11,8 % dans l'ensemble portant sur les cas de HF grave).

La majorité des EI étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ont été répertoriés chez dix patients (5,1 %) globalement, dont huit cas de HFHo et deux cas de HF grave; aucun patient n'a connu d'EI de grade CTCAE ≥ 4.

Deux patients (1,0 %) (un cas de HFHo et un cas de HF grave) ont dû abandonner le traitement par Repatha en raison d'un EIT : dans les deux cas, l'EI n'était pas sérieux. L'investigateur a conclu qu'un effet (éruption) était associé à Repatha. La présence d'anticorps anti-évolocumab (ingrédient médicinal du Repatha) n'a pas été démontrée chez ce patient au départ ou pendant l'étude.

Résumé intégré concernant l'innocuité

Dans le cadre de l'analyse intégrée de 11 études de 12 semaines (quatre études de phase II et sept études de phase III, à l'exception de l'étude DESCARTES), des EI ont été signalés chez 1151 patients (44,2 %) ayant reçu 140 mg de Repatha Q2S ou 420 mg de Repatha QM (n = 2602), contre 529 patients (43,2 %) ayant reçu un placebo (n = 1224).

Des troubles cardiaques non évalués (EI présentant un intérêt particulier) ont été déclarés chez 48 patients traités par Repatha (1,8 %) contre 18 patients traités par placebo (1,5 %). Des troubles musculo-squelettiques et des troubles des tissus conjonctifs ont été signalés chez 306 patients traités par Repatha (11,8 %) contre 119 patients traités par placebo (9,7 %).

Des EI graves ont été signalés chez 62 patients traités par Repatha (2,4 %) contre 23 patients traités par placebo (1,9 %). Des troubles cardiaques graves non évalués ont été déclarés chez 15 patients traités par Repatha (0,6 %) contre deux patients traités par placebo (0,2 %), une pancréatite a été signalée chez deux patients traités par Repatha (0,1 %) contre zéro patient traité par placebo, et des troubles rénaux et urinaires ont été observés chez trois patients traités par Repatha (0,1 %) contre zéro patient traité par placebo.

Études de prolongation sur l'innocuité

Les patients ayant terminé les études de phases II et III (y compris les études pivots et d'autres études dans la présentation) pouvaient participer aux études de prolongation ouvertes 110 et 138, respectivement. Au cours de la première année de ces deux études de prolongation, les patients ont fait l'objet d'une répartition aléatoire (2:1) dans un groupe recevant le traitement de référence + Repatha (140 mg Q2S ou 420 mg QM) ou dans un groupe recevant le traitement de référence seulement. Après la première année, tous les patients ont été traités par Repatha. La durée prévue de l'étude 110 est de cinq ans; 976 patients avaient reçu Repatha pendant ≥ 12 mois à la date limite du 1^er avril 2014. La durée prévue de l'étude 138 est de deux ans.

Dans l'analyse intégrée de la période couvrant la première année des deux études contrôlées par le traitement de référence, des EI ont été signalés chez 1708 patients (60,3 %) dans le groupe ayant reçu le traitement de référence + Repatha, contre 781 (55,0 %) dans le groupe ayant reçu le traitement de référence seulement. Des EI graves ont été observés chez 153 patients (5,4 %) contre 82 patients (5,8 %).

Les effets indésirables présentant un intérêt particulier comprenaient notamment le diabète sucré, signalé chez 29 patients (1,0 %) contre 5 patients (0,4 %), et les réactions d'hypersensibilité, déclarées chez 124 patients (4,4 %) contre 47 patients (3,3 %).

Des effets indésirables présentant un intérêt particulier ont été signalés chez 59 patients (2,0 %) recevant Repatha QM et 23 patients (1,6 %) recevant un placebo QM. Parmi ces effets figuraient le diabète sucré, chez 29 patients (1,0 %) contre 5 patients (0,4 %), une hypersensibilité, chez 124 patients (4,4 %) contre 47 patients (3,3 %), et des effets musculaires, chez 198 patients (5,0 %) contre 150 patients (4,7 %).

L'innocuité globale exposée dans cette présentation et les engagements postautorisation sont acceptables pour les indications approuvées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Repatha approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.