Sommaire des motifs de décision portant sur Strensiq

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Strensiq est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Strensiq

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Strensiq

Mise à jour : 2023-09-01

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Strensiq, un produit dont l'ingrédient médicinal est asfotase alfa. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identifications numériques de drogue (DINs) :

  • DIN 02444607 – 40 mg/ml asfotase alfa (fiole de 12 mg/0,3 ml), solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02444615 - 40 mg/ml asfotase alfa (fiole de 18 mg/0,45 ml), solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02444623 - 40 mg/ml asfotase alfa (fiole de 28 mg/0,7 ml), solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02444631 - 40 mg/ml asfotase alfa (fiole de 40 mg/ml), solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02444658 - 40 mg/ml asfotase alfa (fiole de 80 mg/0,8 ml), solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 272284 2023-02-13 Délivrance d’un AC 2023-08-21 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d’ajouter un site de fabrication du produit médicamenteux.
PM No 254422 2021-07-08 Délivrance d’une LNO 2021-09-20 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de changer le protocole de qualification des banques de cellules. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 251587 2021-04-09 Délivrance d’un AC 2021-08-25 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
PM No 246727 2020-11-19 Délivrance d’une LNO 2020-12-24 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier le protocole de qualification de l'étalon de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 245930 2020-10-30 Délivrance d’un AC 2020-12-22 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter une zone de fabrication de la substance médicamenteuse et des changements apportés au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
PM No 240608 2020-06-11 Délivrance d’une LNO 2020-09-23 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier les conditions d’entreposage pour le produit médicamenteux et le protocole de qualification de l'étalon de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
RPEAR-C Nº 231406 2019-09-06 Autorisé 2020-05-27 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPEAR-C nº 7 pour la période allant du 2018-07-04 au 2019-01-03 et RPEAR-C nº 8 pour la période allant du 2019-01-04 au 2019-07-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
SPDN-C Nº 229061 2019-06-21 Délivrance d’un AC 2020-05-26 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. La présentation comprend les rapports d'étude finaux pour les études ENG-006-09/ENB-008-10, ENG-010-10, ENB-009-10, ENB-002-08/ENB-003-08, et AA-HPP-208. Les renseignements ont été examinés et sont considérés acceptables. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l’avis de conformité émis 2015-08-14.
PM No 228778 2019-06-18 Délivrance d’une LNO 2019-10-08 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des contrôles effectués durant le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 224481 2019-02-07 Délivrance d’une LNO 2019-05-22 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
RPEAR-C Nº 220076 2018-09-12 Autorisé 2019-02-14 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. RPEAR-C nº 5 pour la période allant du 2017-07-04 au 2018-01-03 et RPEAR-C nº 6 pour la période allant du 2018-01-04 au 2018-07-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
SPDN No 217007 2018-06-19 Délivrance d’un AC 2019-01-29 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d’ajouter un site de fabrication pour la production du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
PM No 222614 2018-11-30 Délivrance d’une LNO 2019-01-16 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse, et des contrôles effectués durant le procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 217857 2018-07-03 Délivrance d'une LNO
2018-10-17		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter un nouveau site d'essai et afin de changer la fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 214682 2018-03-20 Délivrance d'une LNO
2018-06-19		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter un nouveau site d'essai pour les épreuves de contrôle de la qualité du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 215608 2018-04-19 Délivrance d'une LNO
2018-05-02		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'apporter des changements concernant l'étalon de référence pour la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
RPEAR-C Nº 209212 2017-09-08 Autorisé
2017-11-10		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C.  RPEAR-C nº 3 pour la période allant du 2016-07-04 au 2017-01-03 et RPEAR-C nº 4 pour la période allant du 2017-01-04 au 2017-07-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
PM Nº 204145 2017-03-28 Délivrance d'une LNO
2017-07-06		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
RPEAR-C Nº 198374 2016-09-09 Autorisé
2016-11-29		 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C nº 1 pour la période allant du 2015-07-03 au 2016-01-03 et RPEAR-C nº 1 pour la période allant du 2016-01-04 au 2016-07-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables, et le promoteur s'est engagé à soumettre un préavis de modification présentant les modifications de la monographie de produit.
PM Nº 195491 2016-05-26 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-07-19		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter des sites pour l'évaluation du produit médicamenteux et de réviser des spécifications et protocole d'essais de stabilité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444623) Sans objet Date de la première vente :
2016-06-07		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444631) Sans objet Date de la première vente :
2016-06-01		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 194540 2016-04-25 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-05-16		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du préavis de modification, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
PM Nº 191831 2016-01-29 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-02-26		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour réviser l'étape de la purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444658) Sans objet Date de la première vente :
2016-02-17		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02444615) Sans objet Date de la première vente :
2015-10-20		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 179340 2014-10-30 Délivrance d'un AC
2015-08-14		 Délivrance d'un Avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Strensiq

SMD émis le : 2015-10-21

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Strensiq.

Asfotase alfa, 40 mg/mL et 100 mg/mL, solution, sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02444607 - 12 mg/0.3 mL, solution
  • 02444658 - 80 mg/0.8 mL, solution
  • 02444615 - 18 mg/0.45 mL, solution
  • 02444623 - 28 mg/0.7 mL, solution
  • 02444631 - 40 mg/mL, solution

Alexion Pharma International SARL

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 179340

 

Le 14 août, 2015, Santé Canada a émis à l'intention d'Alexion Pharma International SARL un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) du produit pharmaceutique Strensiq. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Strensiq a un profil avantages/risques favorable pour le traitement enzymatique substitutif de patients ayant reçu un diagnostic confirmé d'hypophosphatasie survenue pendant l'enfance.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Strensiq a été autorisé pour le traitement enzymatique substitutif de patients ayant reçu un diagnostic confirmé d'hypophosphatasie survenue pendant l'enfance.

Seuls les médecins qui ont une expérience de la prise en charge des patients présentant des maladies métaboliques des os devraient amorcer un traitement par Strensiq.

L'innocuité et l'efficacité de Strensiq n'ont pas été établies chez les personnes âgées (de plus de 65 ans).

Strensiq est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à la substance active (asfotase alfa) ou à l'un des excipients de la formulation. Strensiq a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Strensiq, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Strensiq (40 mg/mL et 100 mg/mL, asfotase alfa) est offert sous forme de solution pour injection sous-cutanée. En plus de l'ingrédient actif, la solution contient du chlorure de sodium, du phosphate de sodium dibasique héptahydraté, du monohydrate de phosphate monobasique de sodium et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Strensiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Strensiq a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Strensiq a un profil avantages/risques favorable dans le traitement enzymatique substitutif de longue durée chez les patients ayant reçu un diagnostic confirmé d'hypophosphatasie survenue pendant l'enfance. Strensiq a été autorisé en vertu de la suivi pour en confirmer les avantages cliniques.

L'hypophosphatasie (HPP) est une maladie métabolique rare des os caractérisée par un déficit de la minéralisation osseuse et une altération de la régulation du phosphate et du calcium. L'hypophosphatasie est causée par une ou plusieurs mutations perte de fonction du gène codant pour la phosphatase alcaline non spécifique d'un organe (TNSALP, tissue non-specific alkaline phosphatase) qui entraîne une élévation des concentrations des substrats de la TNSALP, dont le pyrophosphate inorganique (PPi) et le pyridoxal-5'-phosphate (PLP). L'hypophosphatasie peut causer des déformations osseuses progressives, des fractures, une altération de la guérison osseuse, une réduction des fonctions physiques, des crises d'épilepsie, une détérioration de la fonction rénale et une insuffisance respiratoire. Chez les patients les plus gravement touchés, l'HPP peut entraîner la mort. Il n'existe pas actuellement de traitement modificateur de la maladie approuvé pour les patients présentant une HPP.

L'hypophosphatasie se présente sous cinq formes cliniques principales allant de la forme extrêmement grave pouvant causer la mortinaissance à la forme qui n'est associée qu'à la perte prématurée de la première dentition et ne présente aucune anomalie osseuse. L'hypophosphatasie atteint de façon égale les deux sexes. Au Canada, il est estimé que les formes graves d'HPP touchent environ 1 naissance vivante sur 100000. L'incidence et la prévalence globales de l'ensemble des formes d'HPP sont inconnues.

D'après les résultats préliminaires obtenus dans les essais cliniques en cours, les bienfaits de Strensiq dans le traitement des patients présentant une HPP sont d'un niveau qui satisfait les exigences scientifiques relatives aux maladies rares prévues dans la Ligne directrice sur les AC‑C.

Le profil d'innocuité de Strensiq est considéré comme acceptable pour un produit utilisé comme traitement enzymatique substitutif.

Alexion Pharma International SARL a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Strensiq. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Strensiq a été jugé acceptable.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivots sont prometteurs et les avantages du traitement par Strensiq semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Strensiq présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage. La monographie de produit de Strensiq présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation de Strensiq sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Strensiq?

 

Le promoteur a déposé une demande d'examen anticipé en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C) concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Strensiq. Santé Canada a effectué une évaluation afin de déterminer si les données fournies sont suffisantes pour montrer que le produit procure :

  1. un moyen de traiter, prévenir ou diagnostiquer efficacement une maladie ou une condition pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada; ou
  2. une hausse considérable de l'efficacité ou une baisse considérable du risque, de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages/risques supérieur à celui des produits thérapeutiques, préventifs et diagnostiques actuels pour une maladie ou une condition qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.

 

Étapes importantes de la présentation: Strensiq

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2014-06-25
Demande de traitement prioritaire  
Déposée 2014-08-08
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2014-09-08
Dépôt de la présentation : 2014-10-30
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2014-12-12
Examen  
Évaluation sur place  
Évaluation de la qualité terminée 2015-06-29
Évaluation clinique terminée 2015-08-14
Examen de l'étiquetage terminé 2015-06-24
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) 2015-06-30
Réponse déposée Lettre d'engagement 2015-07-10
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) 2015-08-14

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de la qualité de Strensiq est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :

  1. Les rapports d'étude clinique (REC) finaux des études ENB-006-09 et ENB-008-10 intitulées ENB-006-09 – « A Randomized, Open-Label, Multicentre, Multinational, Dose-Ranging, Historical Control Study of the Safety, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ENB-0040 (Human Recombinant Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase Fusion Protein) in Children with Hypophosphatasia (HPP) » et ENB­008­10 – « Extension Study of Protocol ENB­006-09 Evaluating the Long-Term Safety and Efficacy of ENB-0040 (Human Recombinant Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase Fusion Protein) in Children with Hypophosphatasia (HPP) ».

    De plus, ces études fourniront des données sur l'efficacité et l'innocuité de Strensiq chez les patients qui auront entre 13 et 18 ans à la fin de l'étude.
  2. Le REC final de l'étude achevée ENB-010-10 intitulée « An Open-Label, Multicentre, Multinational Study of the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Asfotase Alfa (human recombinant tissue-nonspecific alkaline phosphatase fusion protein) in Infants and Children ≤5 Years of Age with Hypophosphatasia (HPP) ».
  3. Le REC final de l'étude achevée ENB-009-10 intitulée « A Randomized, Open­-Label, Multicentre, Multinational, Dose-Ranging, Concurrent Control Study of the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of ENB-0040 (Human Recombinant Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase Fusion Protein) in Adolescents and Adults with Hypophosphatasia (HPP) ».
  4. Les REC finaux des études achevées ENB-002-008 et ENB-003-08 intitulées ENB­002­008 « A multicentre, open-label study of the safety, tolerability, and pharmacology of Study ENB-0040 (Enobia's human recombinant tissue-nonspecific alkaline phosphatase fusion protein) in up to 10 severely affected patients with infantile hypophosphatasia (HPP) » et ENB-003-08 intitulée « Extension study of ENB-0040 (human recombinant tissue-nonspecific alkaline phosphatase fusion protein) in severely affected infants and young children with hypophosphatasia (HPP) ».
  5. Afin d'évaluer le profil pharmacocinétique de l'asfotase alfa chez les adultes à la dose autorisée, pour démontrer une relation dose-réponse sur le pyrophosphate inorganique (PPi) et le pyridoxal-5'-phosphate (PLP) (les substrats biochimiques de la phosphatase alcaline non spécifique d'un organe) et pour rechercher des preuves de bénéfices cliniques, une étude de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie de l'asfotase alfa chez des patients adultes présentant une HPP devrait être menée et le REC devrait être présenté à Santé Canada sous forme de Supplément à une présentation de drogue nouvelle - Confirmation.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deStrensiq?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Strensiq est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Strensiq remplace l'enzyme phosphatase alcaline non spécifique d'un organe (TNSALP) défectueuse.

Au cours des essais cliniques chez des patients atteints d' hypophosphatasie (HPP), une hausse du taux de phosphatase alcaline (PAL) a été remarquée presque immédiatement après l'amorce du traitement par asfotase alfa. Les taux de pyridoxal-5'-phosphate (PLP) et de pyrophosphate inorganique (PPi), les substrats biochimiques de la TNSALP, se sont aussi rapidement améliorés, car des réductions jusqu'aux valeurs normales ont pris environ 3 et 20 semaines, respectivement.

Les données pharmacocinétiques sur l'asfotase alfa ont été évaluées chez un vaste éventail de patients atteints d'HPP (âgés de 1 jour à 66 ans). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition pharmacocinétique à l'asfotase alfa augmentait proportionnellement aux doses étudiées, jusqu'à 28 mg/kg/semaine.

Après des administrations sous-cutanées hebdomadaires de Strensiq, le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) médian observé allait de 1 à 2 jours, tandis que la biodisponibilité absolue était de 45,8 à 98,4 %. La moyenne ± écart-type de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la surface sous la courbe de concentration sérique du temps zéro au temps de la dernière concentration quantifiable (SSCterminale) étaient de 1020 ± 326 U/L et de 284926 ± 79652 U*h/L, respectivement, pour le groupe recevant 2 mg/kg.

Les volumes de distribution central et périphérique [intervalle de confiance (IC) à 95 %], ont été estimés à 5,66 (2,76; 11,6) L et à 44,8 (33,2; 60,5) L respectivement, en moyenne. L'élimination estimée moyenne (IC à 95 %) était de 15,8 (13,2; 18,9) L/jour. La demi-vie d'élimination moyenne (± écart-type) de Strensiq était de 2,28 (± 0,58) jours, dans un intervalle de 0,740 à 9,94 jours.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Strensiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la

Les patients ayant reçu l'asfotase alfa ont obtenu des cotes de +2 et +3 au cours des 6 premiers mois d'exposition, un résultat qui s'est maintenu durant la poursuite du traitement. Les témoins historiques ne présentaient aucun changement en fonction du temps.

Amélioration de l'histomorphologie osseuse

Pour les 10 patients de la population per protocole (à l'exclusion de ceux qui ont reçu de la vitamine D par voie orale entre le départ et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse transiliaque a été effectuée avant et après l'administration d'asfotase alfa, l'épaisseur ostéoïde moyenne (± écart-type) était de 12,8 (3,5) μm au départ et de 9,5 (5,1) μm à la semaine 24. Le rapport volume ostéoïde sur volume osseux était de 11,8 (5,9) % au départ et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24.

Amélioration de la croissance

Dans le groupe traité par Strensiq, 9 des 13 ont affiché une croissance rattrapant le retard statural de façon persistante et apparente par comparaison à 1 patient sur 16 dans le groupe des témoins historiques, comme le révèle leur passage à un percentile plus élevé dans les tables de croissance des Centres for Disease Control and Prevention au fil du temps. La progression des stades de Tanner (une échelle des stades de développement physique chez les enfants) semblait appropriée. Certains patients ont eu besoin de suppléments oraux de vitamine D pendant l'étude.

Amélioration de la fonction physique et de la mobilité

Dans le groupe de traitement par Strensiq, on a observé une amélioration de la mobilité des patients âgés de 5 à 12 ans dont la maladie est survenue pendant l'enfance. Cette amélioration s'est révélée par une prolongation de la distance parcourue au test de marche de six minutes (TM6M) et une augmentation du pourcentage de la valeur prévue au TM6M. Les résultats ont généralement été observés à partir de la semaine 12 et se sont maintenus jusqu'à la semaine 192. L'amélioration observée avec l'asfotase alfa était de 125 mètres à la semaine 24 et de 189 mètres à la semaine 120.

Étude ENB-010-10

L'étude ENB-010-10 est en cours; cette étude de phase II ouverte, multicentrique et multinationale porte sur l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique. Les 28 patients inscrits reçoivent un traitement dans le cadre de l'étude. Chez tous les patients, l'HPP est survenue avant l'âge de 6 mois. L'âge lors de l'inclusion à l'étude allait de 0 à 71 mois.

Le principal critère d'efficacité de cette étude était la variation de la gravité du rachitisme entre le départ et la semaine 24, mesuré par l'échelle RGI-C d'après les radiographies du squelette. Des atténuations de la gravité du rachitisme ont été rapportées chez les patients traités pendant l'étude.

À la semaine 24, selon l'échelle de RGI-C relativement au rachitisme, 21 des 28 patients (75 %) ont obtenu une cote de 1 ou plus, ce qui indique un « rétablissement minime », 13 des 28 patients (46,4 %), une cote de 2 ou plus, ce qui indique un « rétablissement substantiel » et 4 des 28 patients (14,3 % de la série complète d'analyses, qui inclut tous les patients randomisés qui ont reçu un traitement par Strensiq et les témoins historiques, le cas échéant, même s'ils ont abandonné l'essai ou ont été perdus lors du suivi pendant que les essais cliniques étaient en cours) ont obtenu une cote de 3, ce qui indique un « rétablissement complet ou quasi complet ».

Études d'appui
Étude ENB-002-08/ENB-003-08

L'étude ENB-002-08/ENB-003-08 est en cours; cette étude de phase II est ouverte, non randomisée et sans groupe témoin. Parmi les 11 patients inscrits, neuf participent toujours à l'étude. Chez tous les patients, l'HPP est survenue avant l'âge de 6 mois. L'âge lors de l'inclusion à l'étude allait de 0,5 à 35 mois.

L'étude ENB-002-08/ENB-03-08 a atteint le principal critère d'efficacité, soit une atténuation de la gravité du rachitisme d'après les radiographies du squelette évaluées par l'échelle RGI-C à la semaine 24.

Étude ENB-009-10

L'étude de phase II ENB-009-10, ouverte et non randomisée, est en cours. Parmi les 19 patients inscrits, 18 continuent de participer à l'étude. L'hypophosphatasie est survenue à un âge inférieur à 6 mois chez quatre patients, entre 6 mois et 18 ans chez 12 patients et après l'âge de 18 ans chez deux patients. La durée médiane du traitement par Strensiq était d'environ 174 semaines (minimum de 96,0 semaines; maximum de 192,0 semaines). L'âge de survenue de la maladie était inconnu chez un patient. L'âge lors de l'inclusion à l'étude allait de 13 à 66 ans. Le nombre de patients âgés de 13 à 18 ans était limité de ce fait, l'interprétation des résultats obtenus dans ce groupe d'âge commande la prudence.

Étude ENB-011-10

ENB-011-10 était une étude rétrospective d'étude de dossiers médicaux non interventionnelle, multicentrique et multinationale, évaluant l'évolution naturelle de patients présentant une HPP périnatale ou infantile (c'est à dire dont les symptômes sont apparus avant l'âge de 6 mois). L'objectif de cette étude était de caractériser l'évolution naturelle de patients présentant une forme grave d'HPP périnatale ou infantile. Des données ont été extraites pour 48 patients, dont 13 qui étaient vivants et 35 qui étaient décédés au moment de l’abstraction des données.

Cette étude a révélé l'importance du fardeau de la maladie et de la mortalité chez les patients présentant des formes périnatales et infantiles de l'HPP associées avec des caractéristiques cliniques telles que l'insuffisance respiratoire, la déformation rachitique du thorax, et les crises d'épilepsie pyridoxino-dépendantes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Strensiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Efficacité clinique. Pendant les essais cliniques, 68 patients (âgés de 1 jour à 66 ans) dont la maladie est survenue pendant l'enfance ont été traités par Strensiq. Les effets indésirables (EI) observés le plus couramment étaient les réactions au point d'injection et les réactions associées à l'injection. La majorité de ces EI étaient bénignes et d'intensité légère à modérée. De graves réactions associées à l'injection ont été rapportées chez deux patients sans que l'administration de Strensiq n'ait pris fin : on a rapporté de la fièvre et des frissons chez un patient dont la maladie était infantile, tandis qu'une hypoesthésie buccale, des douleurs aux extrémités, des frissons et des céphalées ont été rapportés chez un patient dont l'HPP était juvénile.

Dans l’ensemble regroupé de l’analyse de l’innocuité [nombre de patients (n) = 71], il y a eu six événements indésirables dus au traitement chez trois patients qui ont mené à leur abandon du traitement et de l’étude. Près de la moitié des événements indésirables dus au traitement qui ont été signalés (1314 sur 2706) se sont produits au cours des 24 premières semaines de traitement et tous les patients (100 %) ont subi au moins un événement indésirable dû au traitement pendant cet intervalle. Dans l'ensemble regroupé de l'analyse de l'innocuité, un total de 183 événements indésirables graves (EIG) non mortels ont été signalés par 32 patients (45,1 %); le chercheur a estimé que 11 de ces événements (qui se sont produits chez quatre patients) étaient liés à Strensiq.

Un EIG non mortel a mené à l'abandon du traitement et de l'étude. Cinq décès ont été signalés dans la base de données cliniques; pour quatre d'entre eux, il a été estimé qu'ils étaient dus au traitement. Un décès a été signalé avant que la première dose de Strensiq soit administrée.

Les événements indésirables dus au traitement les plus fréquemment signalés (≥ 3 patients dans l'ensemble combiné de l'analyse d'innocuité), indépendamment de la relation avec le traitement par Strensiq, appartenaient aux classes de système organique suivantes : troubles généraux et touchant le point d'administration (88,7 %); infections et infestations (76,1 %); troubles gastro-intestinaux (73,2 %); blessures, empoisonnements et complications d'intervention (70,4 %); troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (57,7 %); troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif et troubles cutanés et sous-cutanés (56,3 % pour les deux types de troubles); troubles du système nerveux (45,1 %); troubles oculaires et enquêtes (42,3 % chaque), troubles métaboliques et nutritionnels et troubles rénaux et urinaires (25,4 %, chaque), troubles psychiatriques (23,9 %), troubles congénitaux, familiaux et génétiques (21,1 %), troubles du système immunitaire (16,9 %), troubles vasculaires (14,1 %), troubles du système sanguin et lymphatique (11,3 %) et troubles cardiaques (9,9 %).

Des manifestations indésirables de craniosynostose (associée à une hausse de la pression intracrânienne) en lien avec la maladie sous-jacente ont été observées chez des patients âgés de moins de cinq ans. Une surveillance périodique (y compris l'examen du fond d'œil pour détecter des signes d'œdème papillaire) et une intervention rapide pour l'élévation de la pression intracrânienne sont recommandées chez les patients atteints d'HPP infantile âgés de moins de cinq ans.

Parmi les événements indésirables, on a signalé la calcification ophtalmique (conjonctivale et cornéenne) et la néphrocalcinose. On recommande des examens ophtalmologiques périodiques aux patients atteints d'HPP.

Les événements indésirables signalés ci-dessus et les mesures de surveillance ont été adéquatement consignés dans la monographie du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Strensiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Le programme non clinique comprenait des études sur la pharmacologie d'innocuité, la toxicité à doses répétées, ainsi que la reproduction et le développement.

Les études ont révélé des réactions au point injection transitoires chez des rats. Les réactions au point d'injection ont été accompagnées de calcifications ectopiques chez des singes. Aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryofœtal, prénatal ou périnatal, ni aucun autre effet n'ont été signalés.

Aucune étude de génotoxicité ni de cancérogénicité n'a été menée. Parce qu'asfotase alfa est une grosse protéine, elle ne peut interagir avec l'acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire ou d'autres éléments chromosomiques. En effet, la molécule ne peut pas traverser les membranes cellulaires et nucléaires pour atteindre ces cibles. Ce produit pharmaceutique ne contient aucune impureté qui justifierait de tels tests. Par conséquent, aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée. On estime qu'asfotase alfa ne devrait pas être cancérogène ou induire une prolifération cellulaire puisqu'il n'a pas d'effet anabolique connu. Sa liaison avec l'hydroxyapatite ne cause pas de transduction de signaux. Ce produit pharmaceutique ne contient pas non plus d'impureté qui justifierait de tels tests. Aucune étude concernant la cancérogénicité n'a donc été effectuée.

Le programme général de toxicologie pour l'asfotase alfa comprenait des études sur la dose maximale tolérée (DMT), des études toxicologiques déterminantes de diverses durées ainsi qu'une étude comparant le pouvoir irritant localisé potentiel de l'asfotase alfa. Une des études sur la DMT portait sur la toxicité d'une dose unique chez des singes, tandis que l'autre examinait la toxicité de doses répétées chez des rats. Une étude sur l'innocuité pharmacologique cardiovasculaire a été menée dans le cadre d'une étude sur la toxicité de doses répétées durant 6 mois chez des primates.

Des études toxicologiques déterminantes de quatre semaines ont ensuite été menées chez des rats et des singes. L'administration était par voie d'intraveineuse. Ensuite, des études chroniques de six mois sur des singes (voie sous-cutanée) et des rats (voie intraveineuse) ont été réalisées.

Des études sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rats et des lapins pour déterminer les effets possibles sur la fertilité, ainsi que sur les stades embryofœtal, prénatal et périnatal. Des études pharmacologiques d'innocuité indépendantes ont été menées sur des rats pour évaluer les effets possibles d'asfotase alfa sur le système nerveux central et sur la fonction respiratoire.

L'asfotase alfa était généralement bien tolérée. La seule observation régulière consistait en une réaction transitoire à l'injection observée chez les rats dans la plupart des études après une injection intraveineuse. Les réactions aiguës n'étaient pas complètement réprimées par des antihistaminiques ou un stéroïde. Aucune participation du complément n'a été relevée dans le développement de la réaction à l'injection. Aucun signe clinique caractéristique de la réaction après la dose observée chez les rats des études sur la toxicité intraveineuse n'a été observé chez les singes ni les lapins, quelle que soit la voie d'administration, ni chez les rats recevant des injections sous-cutanées. De ce fait, il est peu probable que les observations en question soient cliniquement pertinentes.

Une réponse immunitaire à l'asfotase alfa était apparente lors de quelques études toxicologiques chez le rat et le singe. Aucun effet indésirable associé à des anticorps anti-médicaments n'a été relevé lors des études sur la toxicologie générale ou celles sur la toxicologie reproductive. Par ailleurs, la présence de tels anticorps lors des études toxicologiques n'était pas considérée comme étant pertinente, étant donné que l'asfotase alfa est dérivée de protéines humaines. Aucune autre observation faite lors des études sur la toxicologie n'aurait porté à proscrire l'usage clinique de l'asfotase alfa.

Comme Strensiq est dérivé de protéines humaines, et compte tenu de son indication thérapeutique dans une petite population de patients touchée par une mortalité importante, aucune étude sur les effets mutagènes ou carcinogènes potentiels de Strensiq n'a été menée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Strensiq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Asfotase alfa est une glycoprotéine de fusion Fc-immunoglobuline G1 (IgG1) recombinante. Elle est formée du domaine catalytique de la TNSALP, du domaine Fc de l'immunoglobuline humaine G1 et d'un peptide déca-aspartate où se produit le ciblage osseux. Chaque domaine est attaché au moyen d'un lieur d'une longueur de deux acides aminés.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'asfotase alfa présente systématiquement la structure caractéristique désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et augmenté durant le développement. Les changements apportés au procédé à chaque génération ont été adéquatement décrits et traités. On s'est également appuyé sur les données relatives à la mise en circulation des lots, à la stabilité et à la caractérisation pour effectuer l'évaluation de comparabilité.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance pharmaceutique, l'asfotase alfa, est exprimée à partir d'une lignée de cellules ovariennes de hamsters chinois conçue pour exprimer l'asfotase alfa et désignée ENB-ALP-01.

Un flacon de la banque de cellules actives contenant des cellules ENB-ALP-01 est décongelé. La multiplication progressive des cultures est assurée par une série d'étapes de culture cellulaire dans un milieu de culture avant l'inoculation dans le bioréacteur de production de 20000 L. À la fin de la culture cellulaire, les cellules et les débris cellulaires sont retirés. La récolte clarifiée est concentrée et diafiltrée avant l'étape d'inactivation des virus.

Le processus de fabrication de substance pharmaceutique de l'asfotase alfa en aval comprend trois étapes de concentration et de diafiltration, trois étapes de chromatographie et une étape de filtration des virus. Après la dernière étape de concentration et de diafiltration, la substance pharmaceutique est conservée entre 2 et 8 °C dans un contenant après avoir traversé un filtre de 0,2 μm, jusqu'à la disposition des lots et l'expédition à l'installation de fabrication de produits pharmaceutiques.

Tous les équipements entrant en contact avec le produit qui sont utilisés durant le processus de remplissage sont à usage unique. Le remplissage est effectué au moyen d'un système de pompe péristaltique. Les flacons encapuchonnés font l'objet d'un processus d'inspection visuelle complète assuré par le personnel du fabricant dûment formé et qualifié.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (l’ICH).

Chaque lot de Strensiq est soumis à des tests pour en vérifier l'aspect, le contenu, l'identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été examinée en ce qui a trait à la pureté et la puissance. Les résultats des tests ont satisfait les spécifications du produit pharmaceutique et ont démontré une constance dans la fabrication.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 24 mois à une température de 2 à 8 °C proposée pour Strensiq est jugée acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Installations et équipement

Aucune évaluation sur place de l'installation servant à la fabrication de la substance pharmaceutique n'a été réalisée parce que Santé Canada avait déjà réalisé une évaluation sur place de cette installation pour un autre produit, qui avait été satisfaisante. De plus, l'installation a été jugée conforme aux bonnes pratiques de fabrication par l'Inspectorat de Santé Canada et aucun problème critique n'a été signalé pendant l'examen.

Aucune évaluation sur place de l'installation servant à la fabrication de Strensiq n'a été réalisée parce que l'installation avait déjà été jugée conforme aux bonnes pratiques de fabrication par l'Inspectorat de Santé Canada et parce qu'il n'y avait aucun problème en suspens, d'après un examen de dossier approfondi des renseignements sur l'installation.

Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Une stratégie complète comprenant notamment une analyse de l'approvisionnement et des matières premières, des contrôles des processus de fabrication et la validation des processus est mise en œuvre pour s'assurer que la substance pharmaceutique asfotase alfa est exempte d'agents endogènes ou adventices.

  • La lignée cellulaire ENB-ALP-01 a été soumise à des tests complets pour déceler la présence d'agents adventices viraux ou non viraux.
  • Toutes les matières premières utilisées dans la fabrication de la substance pharmaceutique ont été sélectionnées en vue d'assurer la qualité et l'innocuité du produit.
  • Les spécifications relatives aux matières premières comprennent l'exécution de tests pour déceler la présence d'agents adventices viraux et non viraux s'il y a lieu.
  • L'utilisation de matières premières d'origine animale lors du processus de fabrication de cette substance pharmaceutique est limitée aux étapes de la banque de cellules et de la culture cellulaire.
  • Les procédures de nettoyage et de stérilisation utilisées dans la fabrication habituelle d'asfotase alfa ont été validées en ce qui a trait à l'élimination de biocontaminants et d'endotoxines.
  • Des systèmes de fabrication fermés sont utilisés quand il est possible de le faire.
  • Des tests sont exécutés pour démontrer que les agents viraux et non viraux adventices sont maintenus à des niveaux acceptables pendant la fabrication habituelle de la substance pharmaceutique (asfotase alfa).

 

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