Sommaire de décision réglementaire portant sur Pdp-Levetiracetam

La présentation était constituée de littérature scientifique et dexamens effectués à létranger. Au Canada, le lévétiracétam était offert sous forme de comprimés seulement comme traitement adjuvant chez les adultes. Toutes les études dinnocuité et defficacité ont été menées avec des comprimés, des solutions orales ou des solutions injectables par voie intraveineuse (IV) de Keppra. Les produits proposés pour le marché canadien sont des versions ultérieures des solutions, et le promoteur a lié ces versions à Keppra.

Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes de lévétiracétam permettent de minimiser les risques associés au traitement : la solution orale de lévétiracétam (LEV) est essentiellement équivalente à 100 % à la solution IV; elle est fortement soluble dans leau; lampleur de labsorption du LEV na pas été affectée par les aliments; son profil pharmacocinétique est linéaire; les concentrations plasmatiques à létat déquilibre sont atteintes dans les 48 heures suivant ladministration; moins de 10 % du LEV se lie aux protéines; et son métabolisme ne dépend pas des enzymes du cytochrome p450 hépatique, de sorte quil est peu probable que des interactions médicamenteuses se produisent.

À lissue de son évaluation, Santé Canada a conclu que la littérature scientifique et les examens effectués à létranger étayaient lapprobation des indications suivantes :

1. Indication dans les cas de crises dépilepsie partielles chez les patients âgés de 4 ans ou plus

Solution orale. Létude pivot sur linnocuité et lefficacité était une étude contrôlée à double insu dune durée de 28 semaines menée auprès de 159 patients âgés de 3 à 17 ans ayant des crises dépilepsie partielles. Le paramètre dévaluation principal, soit la réduction médiane en pourcentage des crises (43 % dans le groupe traité par LEV contre 24 % dans le groupe ayant reçu le placebo) et le taux de répondeurs (45 % dans le groupe traité par LEV contre 20 % dans le groupe placebo), était cliniquement et statistiquement significatif. De plus, les données tirées de trois études de pharmacocinétique et dune étude de pharmacocinétique de population (nombre total [n] = 197) ont révélé quil fallait administrer aux patients pédiatriques une dose de 30 % à 40 % supérieure à celle des adultes pour produire une exposition au médicament semblable à celle des adultes, le poids corporel étant un facteur crucial pour déterminer le schéma posologique approprié chez les enfants; ce facteur est pris en compte dans la posologie indiquée dans la monographie de produit. Le principal signal relatif à linnocuité était la fréquence plus élevée deffets indésirables de nature comportementale et psychiatrique chez ce groupe dâge comparativement aux sujets plus âgés, et ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit.

Solution IV. Lapprobation de la solution IV pour ce groupe dâge repose sur une étude de simulation pharmacocinétique dans la population. Lexposition par voie IV chez les enfants était fondée sur une étude de pharmacocinétique de 4 jours réalisée chez des enfants de 4 à 16 ans (n = 33), ainsi que sur 5 rapports scientifiques supplémentaires tirés de la littérature décrivant lutilisation du LEV chez les enfants. Aucun nouveau signal relatif à linnocuité ne sest ajouté aux renseignements connus concernant LEV.

2. Indication dans les cas de crises dépilepsie partielles chez les patients âgés de plus de 1 mois à moins de 4 ans

Solution orale. Létude pivot sur linnocuité et lefficacité réalisée chez des enfants de plus de 1 mois à moins de 4 ans était un essai contrôlé à double insu dune durée de 6 jours mené auprès de 116 enfants. Les patients ont reçu une dose ajustée de 40 ou 50 mg/kg/jour. Le paramètre dévaluation principal du taux de répondeurs était cliniquement et statistiquement significatif (43 % dans le groupe traité par LEV contre 20 % dans le groupe placebo). Une étude de pharmacocinétique et une étude de pharmacocinétique de population ont également été effectuées, ce qui a permis dobtenir les données sur lexposition de 168 patients âgés de plus de 1 mois à moins de 4 ans. Le modèle de pharmacocinétique en population a permis de valider le schéma posologique suivant : les enfants âgés de 1 mois à 6 mois ont besoin denviron 70 % de la dose utilisée chez les enfants de plus de 4 ans, et les enfants de plus de 6 mois doivent recevoir le même schéma posologique que les enfants plus âgés. Selon les résultats relatifs à linnocuité, les symptômes dirritabilité et les symptômes psychotiques étaient plus fréquents au sein de ce groupe comparativement aux enfants plus âgés, et un risque accru daugmentation de la tension artérielle diastolique a également été observé. Ces renseignements ont également été inclus dans la monographie de produit.

Solution IV. Létude pivot utilisée pour étayer lapprobation de la solution IV chez les enfants de plus de 1 mois à moins de 4 ans était un essai de pharmacocinétique dune durée de 4 jours (n = 19). Ces données, de même que les données tirées dune analyse pharmacocinétique de population nont révélé aucun nouveau signal relatif à linnocuité pour cette forme pharmaceutique. À la lumière de lensemble des données probantes fournies pour ce groupe dâge, ainsi que des caractéristiques pharmacocinétiques à lappui de lutilisation générale par voie IV, lextension de lindication de la solution IV pour inclure les patients âgés de 1 mois ou plus est acceptable.

3. Crises autres que les crises dépilepsie partielles

Lindication approuvée de LEV dans les cas de crises myocloniques sappuie sur un essai clinique contrôlé à double insu dune durée de 24 semaines mené chez des patients de plus de 12 ans (n = 122). Le paramètre dévaluation principal du taux de répondeurs était cliniquement et statistiquement significatif (58 % dans le groupe traité par LEV contre 23 % dans le groupe placebo). Aucun signal supplémentaire relatif à linnocuité na été recensé dans le cadre de cet essai.

Lindication approuvée de LEV dans les cas de crises tonico-cloniques généralisées primaires sappuyait sur un essai contrôlé à double insu dune durée de 24 semaines réalisé chez des patients âgés de 4 à 65 ans (n = 229). Le paramètre dévaluation principal, soit la réduction en pourcentage des crises, était cliniquement et statistiquement significatif (57 % dans le groupe traité par LEV contre 28 % dans le groupe placebo), et aucun signal supplémentaire relatif à linnocuité na été détecté.

Santé Canada a accordé lautorisation pour lindication dans les cas de crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les patients âgés de 12 ans ou plus.