Sommaire de décision réglementaire portant sur Onstryv

Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP) étant en grande partie causés par la dégénérescence de la voie nigrostriée du système dopaminergique et par la déplétion de la dopamine, on traite les symptômes moteurs de la MP principalement au moyen de médicaments qui augmentent la concentration de dopamine dans le cerveau; la lévodopa constitue le traitement le plus efficace contre les symptômes moteurs. Les fluctuations motrices se caractérisent par des périodes « ON », lorsque le médicament antiparkinsonien apporte un soulagement sur le plan de la mobilité et remédie à la lenteur et à la rigidité, et par des épisodes « OFF », lorsque le médicament antiparkinsonien nest pas efficace. Quand des fluctuations motrices surviennent, il devient généralement nécessaire dinclure dans le schéma thérapeutique du patient de la lévodopa et une combinaison dautres antiparkinsoniens, tels que des agonistes dopaminergiques, des inhibiteurs de la monoamine-oxydase de type B (MAO-B), un inhibiteur du gène catéchol-O-méthyltransférase et/ou de lamantadine.

Onstryv (safinamide) est une nouvelle entité chimique qui agit comme inhibiteur sélectif et réversible de la MAO-B. Deux essais cliniques de phase 3 randomisés, à double insu et contrôlés par placebo, où lon a utilisé le safinamide comme traitement dappoint à un schéma thérapeutique qui incluait des doses stables de lévodopa chez des patients qui connaissaient des épisodes « OFF », ont permis de démontrer lefficacité du safinamide à 50 mg/jour et à 100 mg/jour dans le traitement des signes et des symptômes de la forme idiopathique de la MP. Au cours des essais cliniques, les patients ont été traités durant 24 semaines soit avec un placebo, 50 mg/jour de safinamide ou 100 mg/jour de safinamide. Le paramètre defficacité principal était, au terme de lessai (24 semaines) par rapport à la valeur initiale, laugmentation moyenne de la période « ON » quotidienne totale, définie comme la période « ON » sans dyskinésie, additionnée de la période ON avec dyskinésie non gênante, telles que les patients les consignaient par période de 18 heures dans leur journal quotidien. Les deux études ont montré une augmentation moyenne de la période « ON » quotidienne totale significativement supérieure sur le plan statistique chez les patients qui recevaient du safinamide (50 mg/jour ou 100 mg/jour) comme traitement dappoint à la lévodopa prise seule ou en combinaison avec dautres antiparkinsoniens par rapport à ceux qui recevaient un placebo comme traitement dappoint. Laugmentation de la période ON a été denviron 0,5 heure pour une étude et denviron 0,9 heure pour lautre. Dans les deux cas, la réduction moyenne de lépisode « OFF » quotidienne totale du début à la fin de létude et lamélioration moyenne des résultats à la section III (examen moteur) de lUPDRS (Unified Parkinsons Disease Rating Scale) du début à la fin de létude ont été supérieures chez les patients qui avaient reçu du safinamide par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo.

Dans lensemble, le profil dinnocuité du safinamide correspond à celui de la classe de médicaments regroupant les inhibiteurs de la MAO et à celui dautres antiparkinsoniens dopaminergiques. Toutefois, en ce qui concerne le safinamide, les risques connus associés aux effets de ces catégories de médicaments sont atténués par linclusion, dans la monographie dOnstryv, de contre-indications et de mises en garde approuvés pour la classe des inhibiteurs de la MAO, ainsi que des mises en garde relatifs à la classe des antiparkinsoniens. Le nouvel événement indésirable (EI) le plus courant chez les patients qui recevaient du safinamide comme traitement dappoint à la lévodopa a été la dyskinésie, signalée deux fois plus souvent dans les groupes qui prenaient du safinamide (18 % à 21 %) que dans le groupe placebo (9 %). La dyskinésie a aussi été lEI signalé qui a le plus souvent mené à larrêt du traitement (1,4 % des patients des groupes sous safinamide par rapport à 0,4 % du groupe placebo).

Au cours des essais cliniques du safinamide, on a évalué plusieurs types dEI dintérêt particulier, dont on sait quils surviennent avec la prise dantiparkinsoniens dopaminergiques (p. ex. la dyskinésie, les mélanomes, les hallucinations, lhypotension, les troubles du contrôle des impulsions, lendormissement soudain, le syndrome malin des neuroleptiques), des EI qui sont associés à la classe pharmacologique des inhibiteurs de la MAO (p. ex. les crises dhypertension, le syndrome sérotoninergique) et des EI qui pourraient correspondre à des résultats de toxicité observés dans les études précliniques (p. ex. la toxicité hépatique, la toxicité rétinienne, la phototoxicité). Parmi les EI dintérêt particulier que seuls les patients prenant du safinamide ont signalés ou que ceux-ci ont signalés plus souvent que les patients prenant un placebo, il y a eu : une crise dhypertension (1 patient), un syndrome sérotoninergique (1 patient qui prenait de la fluoxétine en concomitance dans le cadre dun traitement au long cours), un syndrome malin des neuroleptiques (1 patient dans le cadre dun traitement au long cours) et des EI potentiels sur le plan du contrôle des impulsions (1 ou 2 patients présentant une hypersexualité, une libido accrue, une hypomanie, des pensées obsessives, une instabilité psychomotrice, des pensées anormales). Lendormissement soudain et les attaques de sommeil nont fait lobjet daucun signalement au cours des études auprès de la population cible, mais ont été signalés au cours des études de phase III de 24 semaines auprès de patients ne souffrant pas de fluctuations motrices mais qui recevaient du safinamide ou un placebo comme traitement dappoint à un seul agoniste dopaminergique.

En raison dimportants résultats cliniques indiquant une dégénérescence rétinienne provoquée par le safinamide chez le rat pigmenté et le rat non pigmenté, une étroite surveillance ophtalmologique au cours de plusieurs essais cliniques de phase III a été effectuée. Les nouveaux EI oculaires les plus courants à la suite du traitement ont été les suivants : cataractes, vision trouble, sécheresse oculaire et conjonctivite, sans tendance persistante de fréquence accrue de ces EI chez les patients recevant du safinamide. Dans lensemble, peu de patients ont connu de nouveaux EI touchant la rétine, mais le traitement au safinamide pourrait être associé à une légère augmentation de lincidence de certains de ces EI (p. ex. anomalies de la fonction rétinienne, dégénérescence rétinienne, occlusion veineuse rétinienne, dégénérescence maculaire). Un phénomène observé de façon constante à la tomographie par cohérence optique (TCO) effectuée dans le cadre de deux études de 24 semaines a été un très léger amincissement de la couche de fibres nerveuses de la rétine (CFNR) dans le groupe sous safinamide (100 mg/jour). Il a été difficile dinterpréter les changements signalés dans les groupes placebos de ces études, mais la constance du léger amincissement moyen observé chez les patients prenant 100 mg/jour de safinamide empêche à ce stade dexclure le safinamide comme cause potentielle de cet événement. En raison de lincertitude quant à limportance clinique de ces observations oculaires, la monographie comprend une contre-indication et une mise en garde quant à ladministration du safinamide aux patients ayant des antécédents de lésions ophtalmologiques ou souffrant dune affection oculaire actuelle nécessitant un examen périodique de la vision afin de noter tout changement, en particulier à la rétine. La tolérance ophtalmologique et la dégénérescence rétinienne demeureront un sujet dintérêt particulier dans les déclarations dEI post-commercialisation, et le promoteur sest engagé à utiliser des questionnaires ciblés pour recueillir des renseignements à propos des rapports spontanés dincidents.

En raison du raccourcissement de lintervalle QTc observé au cours de létude approfondie des effets sur lintervalle QTc, la monographie inclut une mise en garde à lintention des patients souffrant du syndrome du QT court congénital.

Il a été démontré quune insuffisance hépatique modérée entraînait une hausse de lexposition au safinamide de lordre de 80 %. Par conséquent, la dose maximale recommandée chez les patients souffrant dune telle insuffisance est de 50 mg/jour. Les principaux risques associés au safinamide concernent son action inhibitrice de la MAO et une augmentation du tonus dopaminergique; ces risques sont également associés à dautres antiparkinsoniens approuvés et son atténués par le libellé de la monographie. À ce stade, selon les données disponibles sur linnocuité, la principale incertitude quant au safinamide réside dans les conséquences déventuels événements indésirables cliniquement significatifs sur la rétine, et cette incertitude est prise en considération dans la monographie par linclusion dune contre-indication, dune mise en garde et dinformations précliniques. Lefficacité du safinamide ne semble pas dépendre de la dose, et le profil dinnocuité na pas révélé de relation dose-réponse de façon constante.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.