Sommaire de décision réglementaire portant sur Signifor LAR

Leffet de Signifor LAR chez les patients atteints de la maladie de Cushing a été principalement évalué dans un essai pivot clinique, multicentrique, à double insu, randomisé de phase 3 (lÉtude G2304), avec dautres données à lappui tirées des études de phases 1 à 3 utilisant les formulations sous-cutanées (s.c.) de pasiréotide à action brève et les formulations intramusculaires (IM) à action prolongée LAR (qui ont servi de fondement à lapprobation antérieure de Signifor et de Signifor LAR par Santé Canada respectivement pour les traitements de la maladie de Cushing et de lacromégalie). Létude clé G2304 a été effectuée pour évaluer lefficacité et linnocuité de deux régimes posologiques de Signifor LAR sur une période de traitement de 12 mois chez les patients atteints de la maladie de Cushing et souffrant dune maladie persistante ou récurrente ou de nouveaux patients qui ont été pris en considération comme candidats à une chirurgie hypophysaire.

Létude comportait 150 patients dont le taux de dépistage de cortisol libre urinaire moyen (CLUm) se situe entre 1,5 et 5 fois la limite supérieure de la normale (≥ 1,5 et ≤ 5x LSN), qui ont été randomisés dans un ratio de 1 contre 1 pour recevoir une dose de départ soit de 10 mg (N = 74), soit de 30 mg (N = 76) de Signifor LAR intramusculaire une fois tous les 28 jours (q28j). La randomisation a été stratifiée par valeurs de dépistage de CLUm (de 1,5 à < 2x la LSN comparativement à 2 à 5x la LSN, respectivement). Après quatre mois de traitement, les patients qui avaient un CLUm égal ou inférieur à 1,5 fois la LSN ont continué de recevoir la dose de départ en aveugle à laquelle ils ont été randomisés. Les patients dont le CLUm est supérieur à 1,5x la LSN ont fait augmenter leurs doses de manière aléatoire de 10 mg à 30 mg, ou de 30 mg à 40 mg, à condition quil ny ait pas de préoccupations à légard de la tolérance. Dautres augmentations de dose (jusquà concurrence de 40 mg) ont été autorisées au 7^e et au 9^e mois (dun niveau de dose si le CLUm était supérieur à 1x la LSN). La réduction de la dose dun niveau pour des raisons de tolérance a été autorisée en aveugle pendant les sept premiers mois avec un niveau de dose minimal de 5 mg. Après les sept premiers mois, une diminution de la dose en aveugle de plus dun niveau de dose a été autorisée à nimporte quel mois.

Le critère defficacité principal était le pourcentage de patients dans chaque volet de dose qui étaient des répondants en matière de CLUm (CLUm de 24 heures inféieur ou égal à la LSN) après sept mois de traitement, sans égard au statut de laugmentation du titrage de la dose au 4^e mois. Le critère defficacité secondaire était le pourcentage de patients dans chaque volet de dose qui étaient des répondants en matière de CLUm après sept mois de traitement et qui nont pas augmenté la dose avant le 7^e mois.

Létude a atteint ses objectifs en matière de critères defficacité principaux et secondaires pour les deux groupes de doses. Les patients étaient considérés comme des répondants sils poursuivaient le traitement au moins jusquau 7^e mois et obtenaient un CLUm égal ou inférieur à 1x la LSN, sans égard à laugmentation de la dose au 4^e mois. Au 7^e mois, la réponse du CLUm a été obtenue chez 39,2 % (IC à 95 % : 28,0 et 51,2) et 40,8 % (IC à 95 % : 29,7 et 52,7) de patients randomisés au pasiréotide LAR à des doses de départ de 10 mg et de 30 mg une fois tous les 28 jours, respectivement, sans égard à laugmentation de la dose au 4^e mois. Les taux de réponse ont été supérieurs dans la strate inférieure du CLUm (CLUm ≥ 1,5x la LSN à ≤ 2x la LSN) que dans la strate supérieure du CLUm (CLUm > 2x la LSN ≤ 5x la LSN). Au 4e mois, 31 patients sur 74 (41,9 %) et 28 patients sur 76 (36,8 %) ont reçu respectivement des doses augmentées dans les volets du pasiréotide LAR de 10 mg et de 30 mg. Lorsque tous les patients qui ont reçu des doses augmentées avant le 7^e mois ont été comptés comme des non-répondants, la réponse du CLUm a été observée chez 25,7 % (IC à 95 % CI: 16,2 et 37,2) et 31,6 % (IC à 95% : 21,4 et 43,3) des patients randomisés au pasiréotide LAR aux doses de départ de 10 mg et 30 mg une fois tous les 28 jours (q28j), respectivement.

Les données de tolérance tirées de lÉtude G2304 ont démontré que, dans lensemble, le Signifor LAR était bien toléré et que son profil deffet indésirable (EI) observé était en grande partie cohérent avec ses effets pharmacologiques connus et son profil dinnocuité établi chez les patients atteints dacromégalie ou le profil dinnocuité établi de la formulation s.c. de Signifor chez les patients atteints de la maladie de Cushing. Aucun nouveau signal dalerte na été détecté.

Deux décès en cours de traitement ont été signalés (tous deux au sein du groupe qui recevait une dose de 30 mg), mais aucun na été soupçonné dêtre lié à la drogue destinée à létude. Des RIM graves ont été signalés chez 12 patients (8 % dentre eux); les plus courants (fréquence supérieure à 1 % chez tous les patients) étaient dus à une cholélithiase (3 [2 %]) et à une diminution du cortisol sanguin (2 [1,3 %]). Des effets indésirables ayant entraîné une cessation de létude ont été signalés chez 19 patients (12,7 % dentre eux), les plus courants (fréquence supérieure à 1 %) étaient le diabète sucré, lhyperglycémie, la cholélithiase, et lAlanine aminotransférase accrue. Les EIM les plus souvent signalés étaient lhyperglycémie, la diarrhée, la cholélithiase et le diabète sucré. La fréquence et la gravité des EIM avaient tendance à être plus élevées au sein du groupe qui commençait à la dose supérieure de 30 mg, mais ce fait nétait pas constant pour tous les EIM. Les EIM les plus courants qui ont nécessité un ajustement de la dose (diminution de celle-ci) ou une interruption temporaire ont été signalés chez 38 patients (25 % dentre eux); Les plus courants (fréquence égale ou supérieure à 2 %) étaient linsuffisance surrénalienne, le diabète sucré, lhyperglycémie, la maladie dAddison et la diminution du cortisol sanguin.

Les effets bénéfiques observés de Signifor LAR sur lhypercortisolisme dans la maladie de Cushing se sont traduits par des améliorations pertinentes sur le plan clinique dans les signes et les symptômes de la maladie. Compte tenu de la gravité de la maladie, ces effets lemportent sur les effets défavorables du médicament, y compris lhyperglycémie, la cholélithiase et les effets hépatiques néfastes, qui sont considérés comme traitables.

Toutes les préoccupations et toutes les incertitudes en matière de sécurité ont été abordées de façon appropriée dans la monographie de produit canadienne et le profil relatif lié aux bienfaits, aux effets nocifs et aux incertitudes est considéré comme acceptable.