Sommaire des motifs de décision portant sur Verzenio

L'examen clinique de Verzenio a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'une initiative de partage du travail entre l'Australie, Singapour et la Suisse. Cet examen de la présentation était une collaboration, chaque organisme de réglementation devant faire connaître aux autres organismes les résultats de son examen. Toutefois, chaque organisme de réglementation a pris sa décision en matière d'autorisation indépendamment.

Pharmacologie clinique

L'abémaciclib, l'ingrédient médicinal de Verzenio, inhibe les kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4 et CDK6), qui participent à la régulation du cycle cellulaire. Il prévient également la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), ce qui bloque la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S durant laquelle l'acide désoxyribonucléique (DNA) est reproduit en vue de la division cellulaire.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de l'abémaciclib ont été caractérisés chez des patients et des volontaires en bonne santé. Dans la gamme de doses thérapeutiques de 50 à 200 mg, l'exposition plasmatique (tel que mesurée par l'aire sous la courbe [ASC] et la concentration plasmatique maximale [C_max]) augmentent de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les cinq jours suivant le début d'une administration biquotidienne répétée, avec un rapport d'accumulation de 5,8 et 3,7 en moyenne fondé sur l'ASC et sur la C_max, respectivement.

Les données pharmacocinétiques indiquent que l'abémaciclib est absorbé lentement, et que le taux de liaison de l'abémaciclib et ses métabolites aux protéines plasmatiques a été élevé (de 93 à 98 %). Le métabolisme hépatique est la voie principale d'elimination de l'abémaciclib. L'abémaciclib subit un métabolisme oxydatif et est principalement excrété dans les selles avec la majeure partie de la dose éliminée sous forme de métabolites.

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population, une insuffisance rénale légère ou modérée ne semble pas influer sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib, alors que les effets sur des patientes présentant une insuffisance rénale sévère ne sont pas connus.

La réduction de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, puisque une augmentation de l'exposition à l'abémaciclib (telle que mesurée par l'ASC) a été observée chez cette population de patientes. L'insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas entraîné de modifications de l'exposition cliniquement significatives (1.2 fois et 1.1 fois, respectivement) nécessitant un ajustement de la dose.

L'abémaciclib est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Selon un modèle pharmacocinétique fondé sur la population ainsi qu'une étude de pharmacologie clinique, l'administration concomitante de Verzenio et d'inhibiteurs modérés ou puissants de la CYP 3A4 peut accroître les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Par conséquent, la réduction de la dose d'abémaciclib est également nécessaire si l'administration concomitante de Verzenio et d'inhibiteurs modérés ou puissants de la CYP 3A4 ne peut être évitée.

L'administration concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs puissants de la CYP 3A comme la rifampicine doit être évitée. L'administration concomitante d'abémaciclib et de rifampicine a réduit de près de 80 % l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et ses métabolites actifs libres. De plus, l'administration concomitante d'abémaciclib et de metformine a entraîné une augmentation de l'exposition à la metformine due à une réduction générale de l'elimination systémique et rénale de la metformine. Par conséquent, il faut exercer une grande prudence si l'abémaciclib et la metformine ou autre substrat d'importance clinique du transporteur de cations organiques (OCT) 2 et des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1 et MATE2-K sont administrés de façon concomitante.

Dans une analyse de la relation exposition-réponse chez des sujets sains, l'abémaciclib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc de façon significative (20 ms). Ces résultats sont en accord avec les données précliniques et cliniques.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Verzenio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Verzenio a été démontrée dans trois études : MONARCH 3, MONARCH 2 et MONARCH 1. Chaque étude a fourni des données probantes à l'appui d'une des indications approuvées. L'innocuité de Verzenio a également été évaluée durant ces trois essais. Elle est abordée en détail dans la section Innocuité clinique.

MONARCH 3

L'étude MONARCH 3 a évalué l'efficacité clinique de Verzenio dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique exprimant des récepteurs hormonaux (RH positif) et ne surexprimant pas le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif), donné en association avec un inhibiteur de l'aromatase comme endocrinothérapie initiale chez les patientes ménopausées. L'essai MONARCH 3 était une étude de phase III en double aveugle et contrôlée par placebo. Les 493 patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Verzenio et un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) (nombre de patientes [n] = 328), soit un placebo et un IANS (n = 165). La répartition aléatoire a été stratifiée par localisation des foyers métastatiques et par antécédents d'endocrinothérapie (néo)adjuvante.

Les patientes ont reçu 150 mg de Verzenio ou le placebo deux fois par jour en association avec un IANS administré quotidiennement. L'IANS administré à chaque patiente était choisi par le médecin. Les patientes ont reçu 2,5 mg de létrozole dans 80 % des cas et 1 mg d'anastrozole dans 20 % des cas. Les patientes ont été traitées en continu sur des cycles de 28 jours successifs. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à évolution de la maladie ou toxicité inacceptable chez la patiente. Le suivi médian a été de 26,7 mois pour les patientes des deux groupes de traitement.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité a été la survie sans progression (SSP), évaluée par l'investigateur selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1 (RECIST v1.1) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Les patientes ayant reçu Verzenio et un IANS présentaient une réduction statistiquement significative de 46 % du risque d'évolution de la maladie ou de décès comparativement à celles ayant reçu un placebo et un IANS. Le rapport de risques (RR) a été établi à 0,540 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,418, 0,698). Les résultats d'un examen radiographique indépendant ont été en accord avec ces observations.

Les critères d'évaluation secondaires principaux de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la survie globale. Le TRO pour les patients avec une maladie mesurable a été de 61,0 % chez les patientes traitées par Verzenio et de 45,5 % chez les patientes ayant reçu le placebo. Les résultats sur la survie globale n'étaient pas prêts à la date limite de soumission des données, et les bienfaits liés à ce critère n'ont pas pu être démontrés.

MONARCH 2

L'essai MONARCH 2 a évalué l'efficacité clinique de Verzenio dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique RH positif et HER2 négatif, donné en association avec le fluvestrant chez les patientes présentant une évolution de la maladie à la suite d'une endocrinothérapie. MONARCH 2 était une étude de phase III contrôlée par placebo, menée auprès de 669 patientes présentant une évolution de la maladie à la suite d'une endocrinothérapie et n'ayant pas été antérieurement traitées par chimiothérapie dans le contexte de maladie métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Verzenio et le fulvestrant (n = 446), soit un placebo et le fulvestrant (n = 223). Les facteurs de stratification à la randomisation ont été le site métastatique de la maladie et une hypersensibilité à une endocrinothérapie antérieure. La permutation des patientes entre les deux groupes était interdite.

Les patientes ont reçu 150 mg de Verzenio ou de placebo deux fois par jour en continu sur des cycles de 28 jours successifs. Dans les deux groupes de traitement, les patientes ont également reçu des injections intramusculaires de 500 mg de fulvestrant les jours 1 et 15 du premier cycle et le jour 1 de chaque cycle par la suite. Les patientes en préménopause ou en périménopause participant à l'essai ont reçu en plus un agoniste de la gonadolibérine pendant au moins quatre semaines avant le traitement puis pendant toute la durée du traitement. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à évolution de la maladie ou toxicité inacceptable chez la patiente. Le suivi médian a été de 20 mois dans les deux groupes de traitement.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité a été la survie sans progression (SSP), évaluée par l'investigateur selon le RECIST v1.1. Les patientes ayant reçu Verzenio et le fulvestrant présentaient une réduction statistiquement significative de 44,7 % du risque d'évolution de la maladie ou de décès comparativement à celles ayant reçu le placebo et le fulvestrant (RR = 0,553; IC à 95 % : 0,449, 0,681). Le rapport de risques était de 0,553. Les résultats d'un examen radiographique indépendant ont été en accord avec ces observations.

Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient le TRO et la survie globale. Le TRO était plus élevé dans le groupe traité par Verzenio et le fulvestrant que dans le groupe traité par le placebo et le fulvestrant (48,1 % et 21,3 %, respectivement). Les résultats sur la survie globale n'étaient pas prêts à la date limite de soumission des données, et les bienfaits liés à ce critère n'ont pas pu être démontrés.

MONARCH 1

L'étude MONARCH 1 a évalué l'efficacité clinique de Verzenio administré seul dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique RH positif et HER2 négatif chez les patientes présentant une évolution de la maladie à la suite d'une endocrinothérapie et ayant reçu au moins deux schémas de chimiothérapie antérieurs. Au moins un de ces schémas aurait dû être administré dans un contexte de maladie métastatique, et au moins un aurait dû inclure un taxane.

Les 132 patientes ont reçu 200 mg de Verzenio deux fois par jour. Les patientes ont été traitées en continu sur des cycles consécutifs de 28 jours, et le traitement s'est poursuivi jusqu'à évolution de la maladie ou toxicité inacceptable chez la patiente. La durée médiane du traitement a été de 138,5 jours, correspondant approximativement à cinq cycles de traitement.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le TRO, évalué par l'investigateur comme étant 19,7 % (IC à 95 % : 13,3, 27,5), selon 26 réponses partielles et aucune réponse complète. Un examen indépendant en aveugle a déterminé que le TRO était de 17,4 % (IC à 95 % : 11,4, 25,0). Le critère d'évaluation secondaire, la durée médiane de la réponse, a été établi à 8,6 mois (IC à 95 % : 5,8, 10,2). Le temps médian écoulé avant l'obtention d'une réponse a été de 3,7 mois.

Indication

L'essai MONARCH 2 été conçu pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Verzenio en association avec le fulvestrant, comparativement à un placebo en association avec le fulvestrant, chez des patientes n'ayant jamais reçu d'endocrinothérapie et des patientes atteintes d'un cancer ayant évolué après une endocrinothérapie. Toutefois, le protocole ayant été amendé tôt durant l'essai, l'inclusion de patientes à la cohorte n'ayant jamais reçu d'endocrinothérapie a été interrompue. Étant donné que cette cohorte exploratoire ne comptait qu'un petit nombre de patientes (seulement 28 patientes dans le groupe de traitement par Verzenio et le fulvestrant et 16 patientes dans le groupe de traitement par le placebo et le fulvestrant), aucunes conclusions statistiques valides peuvent être fondées sur les données de cette cohorte.

De plus, même si la population cible selon l'indication proposée pour le traitement avec Verzenio administré seul incluait des hommes, ceux-ci ont été exclus du critère d'admissibilité de l'essai MONARCH 1, et aucune donnée n'a pu être recueillie sur l'efficacité d'une monothérapie par abémaciclib chez les hommes. Une évaluation précise des avantages-effets nocifs-incertitudes ne pouvant être effectuée, les données ont été jugées insuffisantes pour inclure les hommes dans l'indication de Verzenio.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Verzenio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au total, 394 patientes ont été traitées par Verzenio en association avec un inhibiteur de l'aromatase, 487 patientes par Verzenio en association avec le fulvestrant, 404 patientes par Verzenio administré seul et 328 sujets sains par Verzenio administré seul dans les essais effectués. Toutefois, les trois études en vue de la constitution du dossier d'enregistrement (MONARCH 3, MONARCH 2 et MONARCH 1) ont fourni les données principales sur l'innocuité à l'appui de l'utilisation de Verzenio en association avec des endocrinothérapies et comme monothérapie. Chacune de ces trois études est décrite en détail dans la section Efficacité clinique.

Pour l'essai MONARCH 3, le nombre de cycles médian s'élevait à 16 dans le groupe traité par Verzenio en association avec un IANS, et la durée médiane du traitement était de 15,3 mois. Le nombre de cycles en médiane s'élevait à 15 dans le groupe traité par le placebo en association avec un IANS, et la durée médiane du traitement était de 13,9 mois. La dose médiane relative reçue a été de 86 % et de 98 % pour Verzenio et le placebo, respectivement.

Pour l'essai MONARCH 2, le nombre de cycles médian s'élevait à 13 dans le groupe traité par Verzenio en association avec le fulvestrant, et la durée médiane du traitement a été de 52 semaines. Le nombre de cycles en médiane s'élevait à neuf dans le groupe traité par le placebo en association avec le fulvestrant, et la durée médiane du traitement a été de 34 semaines. La dose médiane reçue a été de 273 mg/jour et de 298 mg/jour pour Verzenio et le placebo, respectivement.

Pour l'essai MONARCH 1, le nombre de cycles médian par patient s'élevait à cinq, et la durée médiane du traitement a été de 138,5 jours.

Dans les études de phase III, un nombre plus élevé d'événements indésirables apparus en cours de traitement, d'événements indésirables graves et d'anomalies relevées en laboratoire ont été signalés dans le groupe traité par Verzenio et une endocrinothérapie que dans celui traité par le placebo et une endocrinothérapie. Dans les deux études randomisées, les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus souvent signalés comprenaient la diarrhée, la neutropénie, la fatigue, la nausée, les vomissements, les douleurs abdominales, l'appétit diminué et l'anémie. Les événements indésirables les plus courants entraînant la réduction de la dose, une omission de la dose ou l'arrêt du traitement par Verzenio comprenaient la diarrhée et la neutropénie.

L'arrêt du traitement et la réduction de la dose étaient également plus fréquents chez les patientes traitées par Verzenio dans les essais MONARCH 3 et MONARCH 2, comparativement aux patientes dans les groupes de comparaison. Dans l'étude MONARCH 3, 17 % des patientes traitées par Verzenio ont arrêté le traitement à cause des événements indésirables, comparativement à 3 % des patientes recevant le placebo. Les réactions indésirables ayant entraîné le plus souvent l'arrêt du traitement ont été une élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) (2 %), une infection pulmonaire (2 %), la diarrhée (1 %) et un événement thromboembolique veineux (1 %). Dans l'étude MONARCH 2, 9 % des patientes traitées par Verzenio et 3 % des patientes traitées par le placebo ont arrêté le traitement. La dose a été réduite à cause des événements indésirables pour 47 % des patientes traitées par Verzenio dans l'essai MONARCH 3 et pour 43 % des patientes traitées par Verzenio dans MONARCH 2.

L'événement indésirable le plus souvent signalé chez les patientes traitées par Verzenio a été la diarrhée : chez 82 % des patientes dans l'essai MONARCH 3 (de grade 3 chez 10 % des patientes) et chez 86 % des patientes dans MONARCH 2 (de grade 3 chez 13 % des patientes). Dans les deux études, l'incidence s'est avérée supérieure durant le premier mois de traitement. Ces événements ont été gérés principalement par la modification de la dose et l'administration d'un traitement concomitant antidiarrhéique. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus souvent signalés (chez au moins 5 % des patients) comprenaient la neutropénie, la leucopénie et l'anémie dans MONARCH 3 et MONARCH 2, ainsi que l'élévation de l'ALT dans MONARCH 3, et des infections dans MONARCH 2.

Les événements thromboemboliques veineux étaient également plus fréquents chez les patientes traitées par Verzenio que chez les patientes traitées par le placebo. Dans l'essai MONARCH 3, des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez 16 patientes (4,9 %) traitées par Verzenio. Neuf de ces patientes (2,8 %) ont subi des événements thromboemboliques veineux graves dont l'issue a été fatale dans trois cas. Une patiente (0,6 %) traitée par le placebo a subi un événement thromboembolique veineux grave. Les facteurs de risque préexistants d'événements thromboemboliques veineux étaient bien répartis dans les deux groupes. Dans l'étude MONARCH 2, des événements thromboemboliques veineux ont été signalés chez 22 patientes (5 %) traitées par Verzenio et chez deux patientes (0,9 %) traitées avec le placebo.

Dans l'étude MONARCH 3, des événements thromboemboliques veineux ont entraîné le décès de 11 patientes (3 %) recevant Verzenio et de trois patientes (2 %) recevant le placebo. Chez les patientes recevant Verzenio, ces événements comprenaient des infections pulmonaires chez quatre patientes (1,2 %), des événements thromboemboliques veineux chez deux patientes (0,6 %), une insuffisance respiratoire chez deux patientes (0,6 %), et une ischémie cérébrale, un accident vasculaire cérébral, et une pneumonie chez une patiente chacune (0,3 %). Dans l'étude MONARCH 2, des événements indésirables ont entraîné le décès de neuf patientes (2,0 %) recevant Verzenio et de deux patientes (0,9 %) recevant le placebo. Chez les patientes recevant Verzenio, ceux-ci comprennent une septicémie chez trois patientes (0,7 %), et une insuffisance hépatique, une hépatotoxicité, un infarctus cérébral, une infection pulmonaire, un syndrome de dysfonctionnement de plusieurs organes, et une pneumonie chez une patiente chacune (0,2 %).

Le profil d'innocuité observé dans l'étude MONARCH 1 à groupe unique est en accord avec les observations des études de phase III randomisées, MONARCH 3 et MONARCH 2. Des événements indésirables en cours de traitement de grade 3 ou plus ont été signalés chez 68 % des patientes, et des événements indésirables graves ont été signalés chez 24,2 % des patientes. Dix patientes (8 %) ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Les événements indésirables ont été gérés par une modification de la dose chez 65 patientes (49 %) et une omission de la dose chez 76 patientes (58 %). La diarrhée, la neutropénie et la fatigue comptaient parmi les raisons les plus courantes de cette modification et cette omission. Les vomissements et la nausée étaient également les raisons courantes d'une omission de la dose. Les événements indésirables les plus souvent signalés ont été la diarrhée (90 %), et la neutropénie (37 %). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus souvent signalés ont été la neutropénie, la diarrhée, la fatigue, la leucopénie, l'anémie et la nausée. Trois décès ont été signalés durant cette étude (2 %), tous causés par des infections (pneumonie, septicémie et infection pulmonaire).

Les mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit de Verzenio pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été cernés. Le risque d'événements thromboemboliques veineux, y compris de cas mortels, est souligné dans un encadré sur les mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Verzenio. Cette section rappelle aussi que le traitement par Verzenio doit être prescrit et pris en charge par un professionnel de la santé qualifié qui possède de l'expérience dans l'utilisation d'agents anticancéreux.

Les résultats des études MONARCH 3, MONARCH 2 et MONARCH 1 en matière d'innocuité révèlent un équilibre avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour l'utilisation de Verzenio dans chacune des indications approuvées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Verzenio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.