Sommaire des motifs de décision portant sur Eucrisa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Eucrisa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Eucrisa

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Eucrisa

Mise à jour :

2019-12-04

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Eucrisa un produit dont l'ingrédient médicinal est crisaborole. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02476991 - 2 % p/p, crisaborole, pommade, topique

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02476991)Sans objetDate de la première vente :
2018-08-29
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 2069062017-06-23Délivrance d'un AC
2018-06-07
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Eucrisa

SMD émis le : 2018-10-18

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Eucrisa.

Crisaborole
2 % p/p, pommade, topique

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02476991

Pfizer Canada Inc.

Numéro de contrôle de la présentation de drogue nouvelle : 206906

Le 7 juin 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique, Eucrisa.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes d'Eucrisa est considéré comme étant favorable pour le traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez des patients âgés de deux ans et plus.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Eucrisa, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4, a été autorisé pour le traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez des patients âgés de deux ans et plus.

Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour les patients pédiatriques de moins de deux ans puisqu'il n'y a pas, à l'heure actuelle, de données disponibles pour ce groupe d'âge.

Eucrisa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou à tout composant du contenant.

Les données probantes provenant des essais cliniques d'Eucrisa ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus afin de déterminer si ces derniers réagissent différemment des patients plus jeunes.

Eucrisa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Eucrisa (2 % p/p, crisaborole) est présenté sous forme d'onguent. En plus de l'ingrédient médicamenteux crisaborole, l'onguent contient également les ingrédients non médicamenteux suivants : le butyl hydroxytoluène, l'éthylènediaminetétraacétate de calcium et de disodium, les mono et diglycérides, la paraffine, le propylène glycol et la vaseline blanche.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Eucrisa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Eucrisa a-t-il été autorisé?

Santé Canada considère que le profil avantages-risques-incertitudes d'Eucrisa est favorable pour le traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez des patients âgés de deux ans et plus.

La dermatite atopique, souvent appelée eczéma, est une condition chronique eczémateuse inflammatoire distincte hautement pruritique apparaissant au cours de la petite enfance et qui survient habituellement chez les gens qui ont des antécédents personnels ou familiaux de conditions atopiques autres comme l'asthme ou la rhinite allergique. La dermatite atopique est caractérisée par un prurit intense et des lésions eczémateuses touchant souvent de vastes zones de la peau. Les autres manifestations de la maladie comprennent les papules érythémateuses, les excoriations, l'exsudation, la lichénification et la colonisation bactérienne, y compris des infections cutanées graves. L'apparition de la dermatite atopique survient généralement à l'âge de trois à six mois; environ 60 % des patients ont développé une dermatite atopique au cours de la première année de vie et 90 % lorsqu'ils ont atteint l'âge de cinq ans. La majorité des patients observent une amélioration de leur maladie cutanée avec l'âge. Par contre, de 10 % à 30 % des patients ont des symptômes qui persistent jusqu'à l'âge adulte. Une petite proportion de patients développent la maladie à l'âge adulte. On estime que jusqu'à 17 % des Canadiens seront atteints d'une dermatite atopique à un moment ou à un autre de leur vie.

À l'heure actuelle, il n'y a pas de remède pour la dermatite atopique, et le traitement vise à atténuer les signes et symptômes débilitants et à acquérir le contrôle sur les poussées récurrentes tout au long des comportements naturels prolongés de la maladie. Les thérapies approuvées pour le traitement de la dermatite atopique comprennent les corticostéroïdes topiques et les inhibiteurs de la calcineurine topique (comme traitement de deuxième intention). Ces traitements peuvent représenter des options efficaces pour les patients atteints de dermatite atopique. Par contre, ils présentent tous deux des risques importants de déclenchement d'effets secondaires graves et indésirables qui peuvent être particulièrement préoccupants pour les jeunes enfants, d'où le fait que les indications approuvées sont accompagnées de restrictions d'utilisation.

Le crisaborole (l'ingrédient médicinal dans Eucrisa) est un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 qui a démontré qu'il augmentait les niveaux d'adénosine monophosphate cycliques intracellulaires. Alors que les mécanismes particuliers par lesquels le crisaborole exerce son action thérapeutique ne sont pas bien définis, ce médicament réduit la production de cytokines inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique.

Eucrisa s'est révélé efficace chez les patients atteints de dermatite atopique légère à modérée. L'autorisation de mise en marché a été fondée sur deux essais cliniques de phase III multicentriques, randomisés, à double insu, à groupes parallèles et contrôlés par excipient, AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302, ayant une conception d'étude identique. Le principal paramètre d'efficacité dans les deux essais pivots était la proportion de patients au jour 29 qui ont connu la réussite, définie comme étant un grade de l'évaluation médicale globale statique (EMGS) clair (score de 0) ou presque clair (score de 1) avec une amélioration de deux grades ou plus par rapport au niveau de base, au cours de la comparaison des patients traités par Eucrisa aux patients traités par un produit de contrôle par excipient. Les résultats du principal paramètre d'efficacité ont révélé que les patients traités par Eucrisa ont obtenu un taux statistiquement plus élevé (32,8 % et 31,4 %) de réussite à l'EMGS au jour 29 comparativement à ceux traités par l'excipient (25,4 % et 18 %) au cours des deux essais pivots, respectivement.

Les effets indésirables liés au médicament les plus communs signalés au cours des deux études pivots ont été de la douleur au site d'application. Selon les données regroupées sur l'innocuité, la douleur au site d'application a été signalée chez 4,4 % des patients du groupe traité par Eucrisa et par 1,2 % des patients du groupe traité par l'excipient. Une plus grande proportion de patients traités par Eucrisa a signalé une douleur au site d'application que les patients du groupe traités par l'excipient dans les trois groupes d'âge (de deux à 11 ans, de 12 à 17 ans et ≥ 18 ans). Aucun patient n'a ressenti d'effet indésirable grave en raison de la douleur au site d'application. Les effets indésirables les moins courants chez les patients traités par Eucrisa comprennent les réactions au site d'application (y compris la dermatite de contact et le prurit) et des poussées de dermatite atopique.

Pfizer Canada a présenté un plan de gestion des risques (PGR) pour Eucrisa à Santé Canada. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Pfizer a entrepris des études cliniques suivant la mise en marché en appui à la population pédiatrique; Santé Canada n'a demandé aucune autre étude suivant la mise en marché. Le PGR est conçu pour décrire les enjeux en matière d'innocuité connus et potentiels, pour présenter le schéma de surveillance et au besoin, pour décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.

On a effectué l'évaluation d'une marque de commerce à présentation et à consonance semblables et le nom proposé d'Eucrisa a été accepté.

Eucrisa a un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et les études cliniques. Les enjeux d'innocuité déterminés peuvent être gérés par l'étiquetage et par la surveillance adéquate. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Eucrisa pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Eucrisa?

Étapes importantes de la présentation: Eucrisa

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2017-03-22
Dépôt de la présentation :2017-06-23
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2017-08-11
Examen
Évaluation de la qualité terminée :2018-06-07
Évaluation clinique terminée :2018-06-07
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2018-03-02
Examen de l'étiquetage terminé, y compris l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2018-05-14
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques :2018-06-07

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le crisaborole (l'ingrédient médicinal dans Eucrisa) est un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 qui a démontré qu'il augmentait les niveaux d'adénosine monophosphate cycliques intracellulaires. Alors que les mécanismes particuliers par lesquels le crisaborole exerce son action thérapeutique ne sont pas bien définis, le crisaborole réduit la production de cytokines inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique. Une fois absorbé sur le plan systémique, le crisaborole est rapidement métabolisé en métabolites inactifs.

Les données de pharmacologie clinique sont comprises dans les rapports sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines.

Pharmacodynamique

Allongement de l'intervalle QT

À des doses thérapeutiques, l'onguent Eucrisa ne devrait pas allonger l'intervalle QTc de manière pertinente sur le plan clinique. Au cours d'une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez des volontaires en bonne santé, il n'y a pas eu d'allongement important sur le plan clinique de l'intervalle QT/QTc induit soit par le crisaborole (l'ingrédient médicamenteux d'Eucrisa), soit par ses métabolites et il n'y a pas d'effet clinique important sur le rythme cardiaque ou sur les intervalles PR ou QRS.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d'Eucrisa a fait l'objet d'une étude chez 33 patients âgés de deux à 17 ans atteints d'une dermatite atopique légère à moyenne et ayant une surface corporelle atteinte présentant un écart-type (É-T) ± moyen de 49 ± 20 % (intervalle de 27 % à 92 %). Dans cette étude, les patients ont appliqué environ 3 mg/cm2 d'onguent Eucrisa (doses variant d'environ 6 g à 30 g par application) deux fois par jour pendant huit jours.

Les concentrations plasmatiques étaient quantifiables chez tous les patients. La concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'É-T ± moyen et la surface sous la courbe concentration-temps de 0 à 12 heures après la dose (SSC0-12) pour le crisaborole au jour 8 étaient de 127 ± 196 ng/mL et de 949 ± 1 240 ng*h/mL, respectivement. Les concentrations systémiques de crisaborole étaient stables au jour 8. Selon les rapports de SSC0-12 entre le jour 8 et le jour 1, le facteur moyen d'accumulation pour le crisaborole était de 1,9.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Eucrisa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Eucrisa a été évaluée à l'aide de deux essais de phase III randomisés (AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302) qui comprenaient un total de 1 522 patients (intervalle d'âge allant de deux à 79 ans) atteints d'une dermatite atopique légère à modérée.

Essais cliniques AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302

Les essais cliniques pivots de phase III AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302 étaient des études cliniques multicentriques, randomisées, à double insu, à groupes parallèles et contrôlées par excipient ayant une conception identique. Les patients atteints de dermatite atopique légère à modérée ont été répartis de manière aléatoire selon un rapport de 2:1 afin de recevoir soit Eucrisa, soit l'excipient appliqué topiquement deux fois par jour pendant 28 jours. Le principal paramètre d'efficacité était la proportion de patients qui ont obtenu une amélioration au jour 29, défini comme étant un grade de l'évaluation médicale globale statique (EMGS) clair (score de 0) ou presque clair (score de 1) avec une amélioration de deux grades ou plus par rapport au niveau de base, au cours de la comparaison des patients traités par Eucrisa aux patients traités par un produit de contrôle par excipient. Les paramètres d'efficacité secondaires étaient la proportion de patients au jour 29 ayant une EMGS claire (score de 0) ou presque claire (score de 1) et le moment de l'atteinte de ce grade selon l'évaluation.

Un total de 1 522 patients âgés de deux à 79 ans ont participé aux essais pivots. L'âge moyen était de 12,3 ans dans le groupe traité par Eucrisa et de 12,1 ans dans le groupe traité par l'excipient. Environ 62 % des patients dans les deux groupes de traitement avaient entre deux et 11 ans et de 31 % à 37 % des patients avaient entre deux et six ans. Au départ, 38,5 % des patients avaient un score d'EMGS de 2 (léger) et 61,5 % avaient un score d'EMGS de 3 (modéré), pour l'évaluation globale de la dermatite atopique (érythème, induration et papulation ainsi que le suintement et l'encroûtement) sur une échelle de gravité de 0 à 4. Le pourcentage moyen de surface corporelle traitable au départ était de 18 % (intervalle allant de 5 % à 95 %). Environ 70 % des patients ont signalé un prurit de base modéré à grave. Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de base de la maladie ont été équilibrées entre les groupes de traitement.

Les résultats du principal paramètre d'efficacité ont révélé que les patients traités par Eucrisa (onguent de crisaborole à 2 %) ont obtenu un taux statistiquement plus élevé (32,8 % et 31,4 %) d'atteinte de résultats à l'EMGS au jour 29 comparativement à ceux traités par l'excipient (25,4 % et 18 %) au cours des deux essais pivots, respectivement. De manière similaire, les résultats des paramètres d'efficacité secondaires ont révélé que les patients traités par Eucrisa (onguent de crisaborole à 2 %) ont obtenu un taux statistiquement plus élevé (51,7% et 48,5 %) d'atteinte de résultats à l'EMGS au jour 29 comparativement à ceux traités par l'excipient (40,6 % et 29,7 %) au cours des deux essais pivots, respectivement. Le moment de l'atteinte de résultats dans l'EMGS était statistiquement beaucoup plus tôt dans le groupe traité par Eucrisa que dans le groupe traité par l'excipient, et ce, pour les deux essais.

Incertitudes

Dans les deux essais pivots, la durée de la période de traitement randomisée était de quatre semaines et la population à l'étude comprenait des patients âgés de deux ans et plus atteints d'une dermatite atopique légère à modérée. On n'a pas établi l'efficacité d'Eucrisa chez des patients atteints d'une grave dermatite atopique, chez les patients pédiatriques de moins de deux ans et pour une période allant au-delà de quatre semaines de traitement. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé l'utilisation d'Eucrisa chez les patients pédiatriques de moins de deux ans.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Eucrisa a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Eucrisa est indiqué pour le traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez des patients âgés de deux ans et plus.

Afin d'assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Eucrisa (onguent de crisaborole, 2 %) est indiqué pour le traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez des patients âgés de deux ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Eucrisa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Innocuité clinique

On a principalement évalué l'innocuité d'Eucrisa au cours des deux essais pivots AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302 (décrits dans la section Efficacité clinique). Un total de 1 522 patients (âgés de deux à 79 ans) atteints d'une dermatite atopique légère à modérée ont participé à ces deux essais. Dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité, on a également incorporé un essai d'innocuité à long terme (48 semaines), AN2728AD-303.

L'essai clinique AN2728AD-303 était un essai clinique ouvert à long terme comprenant 517 patients âgés de deux à 72 ans (y compris 454 patients âgés de deux à 17 ans), qui ont effectué l'un des essais pivots de phase III précédents (AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302) sans aucun problème au niveau de l'innocuité. Ces patients ont été traités au moyen d'Eucrisa deux fois par jour par intermittence pour une période pouvant atteindre 48 semaines pendant des cycles de traitement sans traitement de 28 jours.

La douleur au site d'application constituait la majorité des effets indésirables liés au médicament les plus communs survenant chez ≥ 1 % dans les deux essais pivots. Selon les données regroupées, la douleur au site d'application a été signalée chez 4,4 % des patients dans le groupe traité par Eucrisa et par 1,2 % des patients du groupe traité par l'excipient. Un plus grand nombre de patients traités par Eucrisa a signalé une douleur au site d'application que les patients du groupe traités par l'excipient dans les trois groupes d'âge (de deux à 11 ans, de 12 à 17 ans et ≥ 18 ans). On considère que tous les événements indésirables liés à la douleur au site d'application sont possiblement, probablement ou définitivement liés au médicament à l'étude. De plus, la gravité de la majorité des effets indésirables était légère ou modérée à l'exception de huit patients (0,8 %) dans le groupe traité par Eucrisa et d'aucun patient dans le groupe traité par l'excipient qui ont ressenti des douleurs graves au site d'application. Aucun patient dans l'un ou l'autre des groupes de traitement n'a ressenti d'effet indésirable grave en raison de la douleur au site d'application. Deux patients de l'essai AN2728-AD-301 et un patient de l'essai AN2728-AD-302 ont interrompu le traitement en raison de douleurs au site d'application; ces trois patients faisaient partie du groupe traité par Eucrisa. De plus, cinq patients de l'essai AN2728-AD-301 et un patient de l'essai AN2728-AD-302 ont été retirés de l'étude sur le médicament en raison de la douleur au site d'application; ces six patients faisaient partie du groupe traité par Eucrisa. Les effets indésirables les moins courants chez les patients traités par Eucrisa comprennent les réactions au site d'application (y compris la dermatite de contact et le prurit) et des poussées de dermatite atopique.

Même si l'essai d'innocuité AN2728AD-303 consistait en une durée de 48 semaines, les patients n'ont pas été traités pendant 48 semaines consécutives. Ces patients ont plutôt été traités avec Eucrisa deux fois par jour par intermittence selon des cycles de traitement sans traitement de 28 jours. Les données d'innocuité provenant de la surveillance après la mise en marché sont nécessaires pour mieux définir le profil d'innocuité à long terme d'Eucrisa. En outre, le promoteur a entrepris un essai clinique après la mise en marché dans une population pédiatrique plus jeune. On ne sait pas précisément si Eucrisa est plus irritant pour les zones sensibles de la peau (p. ex., la tête, le visage, le cou, les paupières et les zones intertrigineuses) que pour les zones non sensibles de la peau (p.ex., le tronc, les bras, les jambes) chez les patients atteints de dermatite atopique. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours de cet essai comprennent la dermatite atopique, la douleur au site d'application et l'infection au site d'application.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Eucrisa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les essais pharmacologiques d'innocuité in vitro ont démontré que le crisaborole (l'ingrédient médicinal dans Eucrisa) est un bloqueur de canal du gène humain éther-à-go-go (hERG) de faible puissance. Dans les études pharmacologiques d'innocuité animale, le crisaborole n'a pas provoqué de changements comportementaux au moyen d'une dose orale unique allant jusqu'à 1 000 mg/kg chez les rats mâles. Dans une étude à dose unique chez les chiens mâles, un chien ayant reçu la dose élevée (300 mg/kg) est mort à la suite d'un choc hypotenseur. On n'a observé aucun effet cardiovasculaire indésirable à des doses plus faibles (30 mg/kg et 100 mg/kg).

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que dans les conditions d'utilisation clinique, le crisaborole et le métabolite 1 ne devraient pas entraver le cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. Les études in vitro pour le métabolite 2 ont démontré que ce dernier n'entravait pas les activités de CYP2C19, 2D6 et 3A4; il était un faible inhibiteur de CYP1A2 et 2B6; et est un inhibiteur modéré de CYP2C8 et 2C9. Les études in vitro chez les hépatocytes humaines ont démontré que dans des conditions d'utilisation clinique, le crisaborole et les métabolites 1 et 2 et ne devraient pas induire les enzymes CYP.

L'exposition systémique au crisaborole et à ses métabolites est confirmée à la suite de l'administration orale et cutanée dans les études toxicologiques. Dans une étude sur la toxicité orale de six mois chez les rats, on n'a observé aucune toxicité systémique jusqu'à la dose la plus élevée (450 mg/kg/jour). Au cours d'une étude toxicologique cutanée de trois mois chez les mini cochons, une administration d'onguent de crisaborole par voie cutanée deux fois par jour (0,5 %, 2 % et 5 %) n'a pas produit de toxicité systémique jusqu'à la dose la plus élevée. On a observé un érythème au site d'application lié possiblement au crisaborole.

Le crisaborole n'a révélé aucune donnée probante de potentiel mutagène ou de clastogène selon les résultats de deux essais de génotoxicité in vitro (essai Ames et essai d'aberration chromosomal des lymphocytes humains) et un essai de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez les rats). Les deux métabolites de crisaborole, le métabolite 1 et le métabolite 2, ne contenaient pas d'alertes au mutagène in silico et ont été évalués indirectement pour la mutagénicité au cours du test du micronoyau chez le rat.

Au cours d'une étude de cancérogénicité orale chez le rat de 104 semaines (crisaborole de 30 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour), on a noté une incidence plus élevée liée au médicament de tumeurs bénignes granulaires dans l'utérus, surtout le col de l'utérus et le vagin (combiné) avec la dose la plus élevée (300 mg/kg/jour) chez les rates traitées (1,5 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] en fonction de la surface sous la courbe [SSC]). La pertinence clinique de ce résultat est inconnue. Au cours d'une étude sur la cancérogénicité cutanée de 99 semaines (femelles) et de 104 semaines (mâles) chez les souris, on a administré des doses topiques de 2 %, 5 % et 7 % d'onguent de crisaborole une fois par jour, on n'a noté aucune constatation néoplasique liée au médicament.

On a évalué le développement embryo-fœtal des rats et lapins à la suite de l'administration orale de crisaborole.

Le crisaborole n'a pas causé d'effets indésirables chez le fœtus à des doses orales allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez les rates gestantes et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez les lapines gestantes au cours de la période d'organogenèse (trois fois la DMRH en fonction de la SSC). On n'a noté aucun effet lié au médicament sur le développement fœtal au cours de l'étude de développement prénatal et postnatal chez le rat effectuée à des doses orales allant jusqu'à 600 mg/kg/jour de crisaborole administrées à des rates gestantes au cours de la période de gestation et de lactation. On n'a noté aucun effet lié au médicament sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles auxquels on a administré des doses orales allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (13 fois la DMRH en fonction de la SSC) avant et pendant les premiers stades de gestation.

On a évalué la toxicité chez les animaux juvéniles au cours d'une étude orale de quatre semaines (30 mg/kg/jour, 100 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour) chez les rats juvéniles et une étude cutanée de quatre semaines (2 %, 5 % et 7 % onguent deux fois par jour) chez les mini cochons juvéniles. Au cours de l'étude orale chez les rats, deux décès sont survenus à la dose la plus élevée avec certains changements cliniques observés aux deux doses les plus élevées. Ces résultats peuvent être attribués à l'exposition systémique la plus élevée et la petite taille des rats au sevrage. Au cours de l'étude cutanée, on n'a observé aucun changement lié au médicament.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Eucrisa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Eucrisa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux caractéristiques approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à une température inférieure à 25 oC.

Les limites proposées pour les impuretés liées au médicament sont considérées comme étant qualifiées adéquatement (c.-à-d., au sein des limites de l'International Council for Harmonisation et qualifiées au sein des études toxicologiques).

Tous les sites participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrit précédemment) contenus dans le produit pharmaceutique sont acceptables pour utilisation dans les médicaments selon le Règlement sur les aliments et drogues.

Il n'y a pas de matière susceptible de transmettre l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) utilisée dans la fabrication d'Eucrisa.