Sommaire des motifs de décision portant sur Biktarvy

Pharmacologie clinique

Biktarvy est un produit pharmaceutique de combinaison à dose fixe et à schéma thérapeutique quotidien d'un seul comprimé des médicaments antiviraux bictégravir, emtricitabine et ténofovir alafénamide.

Le bictégravir (en tant que sodium de bictégravir) est une nouvelle substance active au Canada. Le bictégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (ITBI) qui se lie au site actif de l'intégrase et bloque l'étape du transfert de brin de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétrovirale, ce qui est essentiel au cycle de reproduction du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le bictégravir a une activité qui est propre au VIH-1 et au VIH-2.

Les deux autres substances actives, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide (en tant que hémifumarate de ténofovir alafénamide) sont des inhibiteurs de la transcriptase inverse de nucléotides et de nucléosides (ITIN). On les retrouve dans des produits pharmaceutiques déjà autorisés. L'emtricitabine et le ténofovir alafénamide exercent des activités qui sont propres au VIH-1 et au VIH-2 ainsi qu'au virus de l'hépatite B.

La pharmacocinétique de bictégravir est proportionnelle à la dose de la gamme de doses allant de 25 mg à 100 mg.

Dans les essais cliniques avec Biktarvy (décrits dans la section Efficacité clinique), la moyenne de concentrations minimales (C_tau) de bictégravir (coefficient de variation en pourcentage [% CV]) était beaucoup plus élevée que la concentration efficace de protéines ajustée à 95 % par rapport au VIH-1 de type sauvage. Chez les personnes infectées par le VIH, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide a été jugée conforme aux données historiques pour ces médicaments approuvés.

Le bictégravir est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A) et de l'uridine-5-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (UGT1A1). L'administration concomitante de bictégravir et de médicaments qui provoquent potentiellement la CYP3A et l'UGT1A1 peut faire considérablement diminuer les concentrations plasmatiques de bictégravir, ce qui peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et le développement de la résistance. L'administration concomitante de bictégravir avec des médicaments qui inhibent potentiellement la CYP3A et l'UGT1A1 peut faire augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de bictégravir. Les interactions médicamenteuses établies ou potentielles pour Biktarvy et les contre-indications pertinentes sont incorporées dans la monographie de produit de Biktarvy.

Les données cliniques pharmacologiques soutiennent l'utilisation de Biktarvy pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Biktarvy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité de Biktarvy chez des patients infectés par le VIH-1 n'ayant jamais subi de traitements antirétroviraux ainsi que chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique qui sont passés à Biktarvy.

Essais cliniques chez des patients infectés par le VIH-1 n'ayant jamais subi de traitements antirétroviraux (études 1489 et 1490)

Les études 1489 et 1490 sont des essais de phase III randomisés, à double insu, contrôlés avec un produit de comparaison actif et de non-infériorité effectués chez des patients adultes infectés par le VIH-1 auparavant non traités. Dans l'étude 1489, les patients répartis de manière aléatoire selon un ratio de 1:1 ont reçu soit Biktarvy (nombre de patients, [n] = 314), soit l'abacavir, le dolutégravir et la lamivudine (600 mg, 50 mg et 300 mg) (n = 315) une fois par jour. Dans l'étude 1490, les patients répartis de manière aléatoire selon un ratio de 1:1 ont reçu soit Biktarvy (n = 320), soit du dolutégravir jumelé à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide (50 mg jumelés à 200 mg et 25 mg) (n = 325) une fois par jour.

Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon les niveaux de base d'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 (niveaux inférieurs ou égaux à 100 000 copies/mL, supérieurs à 100 000 copies/mL jusqu'à un niveau inférieur ou égal à 400 000 copies/mL ou supérieur à 400 000 copies/mL), par nombre de lymphocytes CD4 (sous la barre des 50 cellules/µl, de 50 à 199 cellules/µl, ou supérieur ou égal à 200 cellules/µl) et par région (États-Unis ou des pays autres que les États-Unis).

Dans les deux études, le principal paramètre d'efficacité était la proportion des participants ayant des niveaux plasmatiques d'ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies/mL à la semaine 48 (comme défini par l'algorithme aperçu de la Food and Drug Administration des États-Unis [FDA des États-Unis]), accompagné d'une marge de non-infériorité préspécifiée de -12 %. L'algorithme aperçu définit l'état de la réponse virologique d'un participant en utilisant seulement la charge virale comme point temporel prédéfini au sein d'une fenêtre de temps allouée, ainsi que l'état d'interruption du médicament à l'étude.

Dans l'étude 1489, un niveau d'ARN du VIH-1 en dessous de 50 copies/mL a été atteint par 92,4 % (290/314) des patients du groupe traité par Biktarvy et par 93,0 % (293/315) des patients du groupe traité par abacavir, dolutégravir et lamivudine (différence de traitement de -0,6 %, intervalle de confiance à 95 % [IC] : -4,8 % à 3,6 %). Dans l'étude 1490, 89,4 % (286/320) des patients du groupe traité par Biktarvy avaient des niveaux d'ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies/mL comparativement à 92,9 % (302/325) des patients traités par le dolutégravir combiné à l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide (différence de traitement de -3,5 %, IC à 95 % : -7,9 % à 1,0 %). Puisque la limite inférieure de l'IC à 95 % à double facette de la différence entre les groupes de traitement était supérieure à la marge de non-infériorité préspécifiée de -12 %, on a déterminé que Biktarvy est non inférieur pour atteindre des niveaux d'ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies/mL à la semaine 48 lorsqu'il est comparé à l'abacavir, au dolutégravir et à la lamivudine, et au dolutégravir combiné à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide, respectivement. Aucun des patients n'ont développé de résistance émergente au traitement pour l'un ou l'autre des médicaments à l'étude. Dans les deux études, le nombre de lymphocytes CD4 et le pourcentage des lymphocytes CD4 ont augmenté et étaient comparables entre les deux groupes de traitement au cours de la période à l'étude. Les résultats du traitement étaient semblables parmi les groupes de traitement, dans l'ensemble des sous-groupes selon l'âge, le sexe, la race, la charge virale de base et le nombre de base de lymphocytes CD4.

Essais cliniques chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une suppression virologique qui sont passés à Biktarvy (étude 1844 et étude 1878)

L'étude 1844 et l'étude 1878 sont des essais de non-infériorité contrôlés avec un produit de comparaison actif effectués chez des patients adultes VIH-1 positifs présentant une suppression virologique (c.-à-d. ayant des niveaux d'ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies/mL) qui ont suivi un schéma thérapeutique antirétroviral efficace et stable pendant au moins trois mois (étude 1844) ou six mois (étude 1878) avant que l'un des deux groupes répartis aléatoirement passe à Biktarvy. Le groupe de contrôle avec un produit de comparaison actif pour l'étude à double insu 1844 était composé de patients suivant un schéma posologique d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine. Dans l'étude ouverte 1878, le groupe témoin avec un produit de comparaison actif comprenait des patients suivant un schéma posologique contenant de l'atazanavir (donné avec le cobicistat ou le ritonavir) ou du darunavir (donné avec le cobicistat ou le ritonavir) combiné à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil ou à l'abacavir et à la lamivudine (ci-après appelé schéma à base d'atazanavir ou de darunavir).

Dans les deux études, le principal paramètre d'efficacité a été l'évaluation de la proportion de patients ayant des niveaux d'ARN du VIH-1 supérieurs ou égaux à 50 copies/mL à la semaine 48 (au moyen de l'algorithme aperçu de la FDA des États-Unis).

Dans l'étude 1844, à la semaine 48, 1,1 % (3/282) des patients du groupe traité par Biktarvy avaient des niveaux d'ARN du VIH-1 supérieurs ou égaux à 50 copies/mL par rapport à 0,4 % (1/281) des patients du groupe de contrôle traité avec un produit de comparaison actif (différence de traitement de 0,7 %, IC à 95 % : de -1,0 % à 2,8 %). Dans l'étude 1878, la proportion de patients ayant des niveaux d'ARN du VIH-1 supérieurs ou égaux à 50 copies/mL était de 1,7 % dans le groupe traité par Biktarvy (5/290) et dans le groupe témoin traité avec un produit de comparaison actif (5/287) (différence de traitement de 0,0 %, IC à 95 % : de -2,5 % à 2,5 %). Pour les deux études, la limite supérieure de l'IC bilatérale à 95 % de la différence entre les groupes de traitement était plus faible que la marge de non-infériorité préspécifiée de 4 %. Par conséquent, dans les deux études, on a démontré que le fait de passer à un traitement par Biktarvy est non inférieur par rapport au fait de conserver le schéma thérapeutique antirétroviral de base (un schéma d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine ou un schéma d'atazanavir ou de darunavir) pour le principal paramètre d'efficacité de la proportion de patients ayant des niveaux d'ARN du VIH-1 supérieurs ou égaux à 50 copies/mL à la semaine 48.

Passer à Biktarvy a également été démonté comme étant non inférieur concernant le pourcentage de patients qui ont maintenu des niveaux d'ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies/mL. Le nombre et le pourcentage de lymphocytes CD4 se sont maintenus dans chaque groupe de traitement.

Les résultats du traitement entre les groupes de traitement étaient semblables dans l'ensemble des sous-groupes selon l'âge, le sexe, la race et la région.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Biktarvy a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Biktarvy (bictégravir, emtricitabine et ténofovir alafénamide) est indiqué pour le traitement de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) chez les adultes.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Biktarvy (bictégravir, emtricitabine et ténofovir alafénamide) est indiqué comme schéma thérapeutique complet pour le traitement de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) chez les adultes n'ayant pas de substitutions connues associées à la résistance aux composants individuels de Biktarvy.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Biktarvy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Innocuité clinique

Adultes n'ayant jamais subi de traitement : La principale évaluation de l'innocuité de Biktarvy a été fondée sur les données regroupées à la semaine 48 provenant de 1 274 patients répartis dans deux essais randomisés, à double insu et contrôlés avec un produit de comparaison actif effectués chez des patients adultes ayant une infection au VIH-1 n'ayant jamais subi de traitement antirétroviral (étude 1489 et étude 1490 décrites dans la section Efficacité clinique). Un total de 634 patients ont reçu un comprimé de Biktarvy une fois par jour.

Biktarvy et les médicaments de comparaison ont été bien tolérés pendant une période moyenne de plus de 48 semaines d'exposition aux médicaments à l'étude.

Dans l'étude 1489, les effets indésirables aux médicaments ont été signalés chez 26,1 % (nombre de patients [n] = 82) des patients dans le groupe traité par Biktarvy et chez 40,3 % (n = 127) des patients du groupe traité par abacavir, dolutégravir et lamivudine. On a observé une incidence plus élevée de troubles gastro-intestinaux dans le groupe de comparaison, c.-à-d. 14 % dans le groupe traité par Biktarvy par rapport à 27 % dans le groupe traité par abacavir, dolutégravir et lamivudine. Les effets indésirables aux médicaments qui sont survenus avec une incidence de ≥ 2 % étaient des nausées, de la diarrhée, des maux de tête, de la fatigue, des rêves anormaux, des étourdissements et de l'insomnie.

Dans l'étude 1490, des effets indésirables des médicaments ont été signalés chez 17,8 % (n = 57) des patients dans le groupe traité par Biktarvy et chez 25,5 % (n = 83) des patients dans le groupe traité par dolutegravir jumelé à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide. Les effets indésirables des médicaments ayant une incidence de ≥ 2 % étaient semblables à ceux signalés dans l'étude 1489 sauf que l'on a signalé moins d'effets indésirables neurologiques dans l'étude 1490.

Aucun décès lié au médicament à l'étude n'a été signalé au cours de l'une ou l'autre des études. L'incidence des effets indésirables graves considérés comme étant liés à Biktarvy était faible dans l'étude 1489 (0,3 %, n = 1) (y compris les crises tonico-cloniques généralisées [grade 3]) et dans l'étude 1490 (0,6 %, n = 2) (y compris les douleurs thoraciques [grade 3] et les tentatives de suicide [grade 4]). On n'a signalé aucune interruption en raison d'effets indésirables dans le groupe traité par Biktarvy au cours de l'étude 1489. Dans l'étude 1490, on a signalé qu'il y a eu cinq interruptions en raison d'effets indésirables dans le groupe traité par Biktarvy qui étaient attribuables à des troubles cardiaques (chez un patient), à la paranoïa (chez un patient), à des douleurs thoraciques (un effet indésirable grave chez un patient), à de la distension abdominale (chez un patient) et à des troubles du sommeil, de la dyspepsie, des maux de tête de tension, une humeur dépressive, et de l'insomnie (chez un patient).

Des effets indésirables hépatiques ont été signalés avec des incidences similairement faibles dans chaque étude et la majorité de ces effets n'étaient pas considérés comme étant liés aux médicaments à l'étude. Aucun des effets indésirables hépatiques n'a entraîné d'interruptions de la prise des médicaments à l'étude. Il n'y a pas eu de changements cliniquement pertinents par rapport au niveau de base dans les valeurs médianes d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase et de phosphatase alcaline à la semaine 48 dans l'un ou l'autre des groupes de traitement. On a signalé des anomalies au niveau de la bilirubine totale chez un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe traité par Biktarvy (12,4 % dans l'étude 1489 et 10,9 % dans l'étude 1490) que dans le groupe de comparaison dans les deux études. La plupart des anomalies de la bilirubine étaient de grade 1 ou 2. Dans l'étude 1489, les anomalies de la bilirubine totale de grade 3 sont survenues chez un patient dans chaque groupe de traitement, même si les résultats pour les transaminases et la phosphatase alcaline étaient normaux tout au long de l'étude. Aucun des patients dans les deux études n'a présenté d'anomalie de la bilirubine de grade 4. De plus, aucun des patients de l'une ou l'autre étude ne répondait aux critères de la loi de Hy.

Dans l'étude 1489, la moyenne des variations en pourcentage par rapport au niveau de base de la densité minérale osseuse de la hanche ou de la colonne vertébrale était semblable pour le groupe traité par Biktarvy et celui traité par le comparateur (abacavir, dolutégravir et lamivudine) jusqu'à la semaine 48.

On a remarqué que le bictégravir augmentait le taux sérique de créatinine en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine sans nuire à la fonction rénale glomérulaire. La créatinine sérique a augmenté au cours de la semaine 4 et est demeurée stable jusqu'à la semaine 48 dans les deux groupes de traitement des deux études. Conformément aux résultats pour la créatinine sérique, les diminutions par rapport au niveau de base des valeurs du taux de filtration glomérulaire estimatif (TFGe) médian selon la formule Cockcroft-Gault (TFGe_CG) ont été observés à partir de la semaine 4 pour chaque groupe de traitement et elles sont demeurées stables jusqu'à la semaine 48 pour les deux études.

Les patients ayant une co-infection au VIH et au virus de l'hépatite B (VHB) ont été exclus de l'étude 1489. Il n'y a pas eu de patients ayant une co-infection au VIH et au virus de l'hépatite C (VHC) au départ dans le groupe traité par Biktarvy de l'étude 1489.

Dans l'étude 1490, au départ, dans le groupe traité par Biktarvy, il y a eu 2,5 % des patients ayant une co-infection au VIH et au VHB et 1,6 % des patients ayant une co-infection au VIH et au VHC.

Dans les deux études, il n'y a eu aucun incident lié à l'infection au VIH dans le groupe traité par Biktarvy. Il y a eu un incident confirmé lié à l'infection au VHB dans le groupe de comparaison de l'étude 1489.

Dans l'étude 1489, on n'a signalé aucun incident lié à l'infection au VHC dans le groupe traité par Biktarvy et trois patients ont eu un incident potentiel lié à l'infection au VHC dans le groupe témoin. Dans l'étude 1490, six patients ont eu un incident potentiel lié à l'infection au VHC (trois dans chaque groupe). Cinq de ces six patients ont signalé un effet indésirable d'infection aiguë au VHC. Aucun des effets indésirables d'infection aiguë au VHC n'a été grave ou n'a entraîné une interruption des médicaments à l'étude.

Adultes présentant une suppression virologique : L'innocuité de Biktarvy chez des adultes présentant une suppression virologique a été fondée sur les données de la semaine 48 provenant de 282 patients participants à un essai randomisé, à double insu et contrôlé avec un produit actif (essai 1844, décrit dans la section Efficacité clinique) et sur les données de la semaine 48 provenant de 290 patients participants à un essai ouvert et contrôlé avec un produit de comparaison actif (essai 1878, décrit dans la section Efficacité clinique). Dans l'ensemble, le profil d'innocuité chez les patients adultes présentant une suppression virologique qui participent aux essais 1844 et 1878 était similaire à celui des patients n'ayant pas d'antécédents de traitement aux antirétroviraux.

La monographie de produit approuvée de Biktarvy présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Un encadré « Mises en garde et précautions » est inclus pour mettre en évidence le fait que les exacerbations aiguës graves de l'infection au VHB ont été signalées chez des patients qui ont une co-infection au VIH-1 et au VHB, et qui ont interrompus la prise de produits contenant de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, une situation qui peut se produire avec l'interruption de Biktarvy.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Biktarvy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..