Sommaire des motifs de décision portant sur Symdeko

Pharmacologie clinique

Symdeko contient deux ingrédients médicinaux, tézacaftor et ivacaftor. Le tézacaftor est une nouvelle entité moléculaire. L'ivacaftor a déjà été approuvé au Canada comme monoproduit Kalydeco, et en combinaison avec le lumacaftor (Orkambi).

Le tézacaftor est un correcteur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) qui facilite le traitement et le trafic des formes mutantes du CFTR (y compris le F508del-CFTR) afin d'accroître la quantité de protéines CFTR matures livrées à la surface de la cellule. L'ivacaftor est un potentiateur du CFTR qui facilite le transport accru du chlorure en activant la probabilité (ou le contrôle) d'ouverture du canal de la protéine du CFTR. Pour que l'ivacaftor fonctionne, la protéine CFTR doit être présente à la surface de la cellule. L'ivacaftor peut potentialiser la protéine du CFTR livrée à la surface cellulaire par le tézacaftor, ce qui améliore le transport du chlorure plus que l'un ou l'autre des agents seuls. L'effet combiné du tézacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de la fonction du CFTR à la surface de la cellule, ce qui entraîne une augmentation du transport du chlorure.

Les propriétés pharmacocinétiques du tézacaftor et de l'ivacaftor sont semblables entre les volontaires adultes en bonne santé et les patients atteints de fibrose kystique. Après l'administration d'une dose quotidienne de tézacaftor et d'une dose quotidienne d'ivacaftor deux fois chez les patients atteints de fibrose kystique, les concentrations plasmatiques de tézacaftor et de l'ivacaftor atteignent un état stable dans les huit jours et dans les trois à cinq jours, respectivement, après le début du traitement. Lorsque le tézacaftor/ivacaftor est administré à l'état stable, le ratio d'accumulation est d'environ 1,6 pour le tézacaftor et de 2,6 pour l'ivacaftor. L'exposition au tézacaftor (administré seul ou en combinaison avec l'ivacaftor) augmente de façon approximativement proportionnelle à la dose, avec une augmentation des doses de 10 mg à 150 mg une fois par jour.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Symdeko pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Symdeko approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Efficacité clinique

L'efficacité de Symdeko chez les patients atteints de fibrose kystique a été évaluée au cours de deux essais randomisés, à double insu et contrôlés par placebo (essais 1 et 2).

Le premier essai a duré 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen de 26,3 ans), qui étaient homozygotes pour la mutation F508del dans le gène CFTR, ont été randomisés dans un rapport de 1:1 (248 Symdeko, 256 placebo). Au dépistage, un pourcentage de patients prédisait un volume expiratoire forcé en une seconde (ppFEV1) entre 40 % et 90 %. La moyenne par ppFEV1 au niveau de référence était de 60 % (fourchette : 27.8 % à 96.2 %).

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était le changement de la fonction pulmonaire déterminé par un changement absolu de la référence dans le ppFEV1 à la semaine 24. Les principales variables secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient le changement relatif de la base de référence dans le cas du ppFEV1 à la semaine 24, le nombre d'exacerbations pulmonaires de la base de référence à la semaine 24, le changement absolu de l'indice de masse corporelle par rapport à la base de référence de la semaine 24, et le changement absolu de la note de Domaine respiratoire dans le questionnaire révisé de la fibrose kystique (CFQ-R) (une mesure des symptômes respiratoires pertinents pour les patients atteints de fibrose kystique, comme la toux, la production d'expectorations et la difficulté à respirer) de la base de référence à la semaine 24. Une exacerbation pulmonaire a été définie comme un changement de la thérapie aux antibiotiques (par voie intraveineuse, par inhalation ou par voie orale) à la suite de 4 signes ou symptômes sinopulmonaires prédéterminés ou plus de 12.

Dans le premier essai, le traitement avec Symdeko a entraîné une amélioration statistiquement significative du ppFEV1. Ces changements ont persisté tout au long de la période de traitement de 24 semaines. La différence de traitement entre Symdeko et placebo pour le paramètre primaire était de quatre points de pourcentage. Des améliorations ont été observées dans ppFEV1, sans égard à l'âge, au sexe, au niveau de référence du ppFEV1, à la colonisation par Pseudomonas, à l'utilisation concomitante de médicaments standards de soins pour la fibrose kystique et à la région géographique. En ce qui concerne les principaux paramètres secondaires, les patients traités avec Symdeko ont démontré une amélioration statistiquement significative du changement relatif du ppFEV1 et du nombre d'exacerbations pulmonaires.

Le deuxième essai était un essai croisé de deux périodes, de trois traitements et de huit semaines. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen de 34,8 ans), qui étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et dont une deuxième mutation devait être sensible au tézacaftor/ivacaftor, ont été randomisés et ont reçu des séquences de traitement qui comprenaient Symdeko, ivacaftor et un placebo. Parmi les 244 patients inscrits, les mutations suivantes du CFTR étaient représentées : P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, E831X, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G et 3849+10kbC→T. Les patients avaient un ppFEV1 au dépistage entre 40 % et 90 %. La moyenne par ppFEV1 au niveau de référence était de 62.3 % (fourchette : 34.6 % à 93.5 %). Sur les 244 patients inclus dans l'analyse d'efficacité, 146 avaient une mutation d'épissage et 98 avaient une mutation faux-sens comme deuxième allèle. Au total, 161 patients ont reçu Symdeko, 156 patients ont reçu l'ivacaftor et 161 patients ont reçu un placebo.

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était le changement absolu moyen par rapport au niveau de référence de l'étude dans la moyenne de ppFEV1 aux semaines quatre et huit du traitement. Le principal paramètre secondaire d'évaluation de l'efficacité a été le changement absolu de la note du domaine respiratoire CFQ-R par rapport à la moyenne de référence de l'étude aux semaines quatre et huit du traitement.

Dans le deuxième essai, le traitement avec Symdeko a entraîné une amélioration statistiquement significative du ppFEV1. La différence de traitement entre les patients traités avec Symdeko et ceux recevant le placebo pour le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était de 6,8 points de pourcentage. De plus, la différence de traitement entre les patients traités avec l'ivacaftor et ceux recevant le placebo était de 4,7 points de pourcentage et atteignait 2,1 points de pourcentage entre les patients traités avec Symdeko et ceux traités avec l'ivacaftor. Des améliorations ont été observées dans le ppFEV1, peu importe l'âge, la gravité de la maladie, le sexe, la classe de mutation, la colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante de médicaments standard pour la fibrose kystique et la région géographique. En ce qui concerne le principal paramètre secondaire, les patients traités avec Symdeko ont démontré des améliorations statistiquement significatives de l'indice de domaine respiratoire CFQ-R par rapport aux patients traités avec le placebo seulement.

Globalement, les résultats sur l'efficacité de Symdeko dans le cadre des deux études pivot de phase III ont donné des preuves d'une amélioration cliniquement pertinente de la fonction pulmonaire par comparaison avec le placebo dans la population étudiée.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Symdeko a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Symdeko (tézacaftor/ivacaftor) est indiqué pour le traitement des patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui ont au moins une mutation dans le gène régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) qui réagit au tézacaftor/ivacaftor d'après des données in vitro et des preuves cliniques.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a défini la population cible de patients conformément aux données cliniques et a approuvé l'indication suivante :

• Symdeko (tézacaftor/ivacaftor et ivacaftor) est indiqué pour le traitement des patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et présentant l'une des mutations suivantes dans le gène régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) : P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Symdeko approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation du profil d'innocuité de Symdeko était fondée sur des données regroupées provenant de 3 essais cliniques de phase III à double insu et contrôlés par placebo (2 essais en groupe parallèle d'une durée de 12 et 24 semaines et un essai de conception croisée d'une durée de 8 semaines). Au total, 496 patients de 12 ans et plus atteints de fibrose kystique ont reçu au moins une dose de Symdeko. Les patients admissibles ont également été en mesure de participer à une étude sur l'innocuité de l'extension de l'étiquette ouverte, qui devrait durer jusqu'à 96 semaines. L'étude parallèle de 12 semaines a pris fin à la suite d'une analyse provisoire planifiée puisque les critères de futilité préétablis avaient été respectés.

Dans les essais groupés de la phase III, la proportion de patients qui ont cessé de prendre le médicament expérimental prématurément en raison d'événements indésirables était de 1.6 % pour les patients traités avec Symdeko et de 2.0 % pour les patients traités avec le placebo. Les réactions indésirables graves, considérées comme liées ou non par les chercheurs, qui se sont produites plus fréquemment chez les patients traités avec Symdeko que chez les patients traités avec le placebo comprenaient le syndrome d'occlusion intestinale distale (3 [0.6 %] chez les sujets traités avec Symdeko comparativement à aucun chez les patients traités avec le placebo). Les réactions indésirables les plus courantes chez les patients qui ont reçu Symdeko étaient des maux de tête (14 %) et la nasopharyngite (12 %).

Le profil d'innocuité de Symdeko était généralement semblable pour tous les sous-groupes de patients, y compris lorsqu'il était analysé selon l'âge, le sexe, le niveau de référence du ppFEV1 et les régions géographiques.

Deux études d'évaluation par électrocardiogramme (ECG) avec tézacaftor ou ivacaftor, respectivement, ont été menées sur des sujets sains. Aucun effet significatif n'a été observé sur l'intervalle QT (corrigé selon Fridericia, QTcF), la durée QRS, l'intervalle PR ou la fréquence cardiaque.

Il existe un risque d'effets indésirables sur le foie, avec une hausse du nombre d'enzymes hépatiques, à la dose thérapeutique recommandée de Symdeko. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer les transaminases pour tous les patients avant de commencer Symdeko, tous les trois mois pendant la première année du traitement et une fois par année par la suite. La monographie du produit Symdeko contient des recommandations pour l'ajustement posologique en fonction de la gravité de l'incapacité hépatique.

Étant donné que le tézacaftor et l'ivacaftor sont des substrats des enzymes cytochrome P450 (CYP) 3A, l'administration de Symdeko en association avec des inducteurs CYP3A puissants n'est pas recommandée. De plus, la dose de Symdeko devrait être ajustée lorsqu'elle est utilisée simultanément avec des inhibiteurs CYP3A forts ou modérés. Ces interactions médicamenteuses ont été traitées dans la section de mises en garde et précautions de la monographie du produit Symdeko.

Des cas d'opacité des lentilles non congénitales ont été signalés chez les patients pédiatriques traités à l'aide de Symdeko et d'une monothérapie à l'ivacaftor. Par conséquent, des examens ophtalmologiques de base et de suivi sont recommandés chez les patients pédiatriques qui commencent un traitement avec Symdeko.

De plus, il est recommandé d'utiliser Symdeko avec prudence chez les patients qui ont une déficience rénale grave (clairance de la créatinine de ≤ 30 mL/min) ou une maladie rénale terminale.

La monographie de produit approuvée de Symdeko présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Symdeko approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.