Sommaire des motifs de décision portant sur Adynovate

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Adynovate est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Adynovate

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Adynovate

Mise à jour : 2023-11-01

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Adynovate, un produit dont l'ingrédient médicinal est facteur VIII antihémophilique (recombinant), pégylé. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Facteur VIII antihémophilique (recombinant) pégylé

250, 500, 750, 1 000, 1 500, 2 000, et 3 000 unités internationales (UI) par fiole, trousse, poudre pour solution, administration intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02459035 - 250 UI/fiole, 5 ml diluant

DIN 02459043 - 500 UI/fiole, 5 ml diluant

DIN 02459051 - 1 000 UI/fiole, 5 ml diluant

DIN 02459078 - 2 000 UI/fiole, 5 ml diluant

DIN 02498537 - 250 UI/fiole, 2 ml diluant

DIN 02498545 - 500 UI/fiole, 2 ml diluant

DIN 02498553 - 750 UI/fiole, 2 ml diluant

DIN 02498561 - 750 UI/fiole, 5 ml diluant

DIN 02498588 - 1 000 UI/fiole, 2 ml diluant

DIN 02498596 - 1 500 UI/fiole, 2 ml diluant

DIN 02498618 - 1 500 UI/fiole, 5 ml diluant

DIN 02498626 - 3 000 UI/fiole, 5 ml diluant

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN No 275133

2023-05-09

Délivrance d’un AC 2023-09-19

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour les renseignements sur l'innocuité dans le MP. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques due MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM No 259100

2021-11-29

Délivrance d’une LNO 2022-03-03

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse ou à la durée de conservation, incluant la suppression d'un essai. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN No 259343

2021-12-07

Délivrance d’un AC 2022-02-24

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec de nouvelles données sur l’innocuité des études 261204, 261302 et 261303. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques due MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

SPDN No 245031

2020-10-08

Délivrance d’un AC 2021-11-05

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec de nouvelles données sur l’innocuité et l’efficacité des études 261204, 261302 et 261303. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques du MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02498596)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-08-27

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02459078, 02498588, 02498545)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-08-13

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02498537)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-07-16

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02498626)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-02-23

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 242234

2020-08-04

Délivrance d’un AC 2021-01-15

Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Shire Pharma Canada ULC. à Takeda Canada Inc. et pour mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures. Un AC a été délivré.

PM No 241946

2020-07-17

Délivrance d’une LNO 2020-10-26

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement des normes de référence pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN No 231976

2019-09-30

Délivrance d’un AC 2020-05-01

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l’ajout de trois nouvelles teneurs (750, 1 500 et 3 000 UI/flacon) et d’un nouveau diluant de 2 ml. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. De nouveaux DINs (02498537, 02498545, 02498553, 02498588, 02498596, 02498561, 02498618, and 02498626) ont été émis. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02459051)

Sans objet

Date de la première vente :

2019-03-21

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN  02459078)

Sans objet

Date de la première vente :

2018-11-21

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02459043)

Sans objet

Date de la première vente :

2018-11-12

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN No 211971

2017-12-08

Délivrance d’un AC

2018-11-21

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication : Pédiatrie (<12 pour fournir une mise à jour sur l’étiquetage comme demandé dans une lettre suivant la décision de Santé Canada datée du 23 novembre 2016 ans). L’innocuité et l’efficacité d’Adynovate en prophylaxie systématique et dans le traitement d’épisodes hémorragiques ont été étudiés chez 66 patients âgés de moins de 12 ans. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Sommaire de décision réglementaire publié.

PM No 213799

2018-02-19

Délivrance d’une LNO

2018-05-11

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 214426

2018-03-02

Délivrance d’un AC

2018-04-20

Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Baxalta Canada Corporation à Shire Pharma Canada ULC. Avis de conformité délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02459043, 02459051, 02459078)

Sans objet

Date de la première vente :

2018-03-06

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PM No 209601

2017-09-22

Délivrance d’une LNO

2017-12-12

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour proposer deux nouvelles normes de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN No 208684

2017-08-22

Délivrance d’un AC

2017-10-26

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour fournir une mise à jour sur l’étiquetage comme demandé dans une lettre suivant la décision de Santé Canada datée du 23 novembre 2016 pour PDN No 189709. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

PDN Nº 189709

2015-12-02

Délivrance d’un AC

2016-11-17

Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

 

 
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Adynovate

SMD émis le : 2016-12-30

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Adynovate.

Facteur VIII antihémophilique (recombinant), pégylé
250, 500, 1 000 et 2 000 unités internationales (UI) par fiole, trousse, Poudre pour solution, voie intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02459035 - 250 UI/fiole
  • DIN 02459043 - 500 UI/fiole
  • DIN 02459051 - 1 000 UI/fiole
  • DIN 02459078 - 2 000 UI/fiole

Baxalta Canada Corporation

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 189709

 

Le 17 novembre 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Baxalta Canada Corporation un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Adynovate.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Adynovate a un profil avantages/risques favorable pour les patients (≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans les indications suivantes :

  • en traitement et en prévention des épisodes hémorragiques;
  • en prophylaxie pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence;
  • dans la prise en charge peropératoire.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Adynovate, facteur VIII de coagulation sanguine, un antihémorragique, a été autorisé pour les patients (≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans les indications suivantes :

  • en traitement et en prévention des épisodes hémorragiques;
  • en prophylaxie pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence;
  • dans la prise en charge peropératoire.

Adynovate est un facteur VIII recombinant (FVIIIr) humain conjugué avec un réactif polyéthylène glycol (PEG). Plus précisément, le facteur VIII recombinant conjugué est la substance active du produit médicinal de Baxalta, Advate, autorisé par Santé Canada en 2006. Advate est un facteur VIII recombinant humain de pleine longueur. La fraction PEG est conjuguée à la molécule d'Advate pour prolonger la demi-vie plasmatique du produit.

Adynovate n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

Le traitement doit être administré sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié rompu à l'utilisation des agents de coagulation et à la prise en charge des troubles hémorragiques.

Aucun patient de 65 ans ou plus n'a participé aux études cliniques menées sur Adynovate.

L'innocuité, l'efficacité ou le profil pharmacocinétique d'Adynovate n'ont pas été établis chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans ni chez les patients naïfs de traitement.

Adynovate est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique au produit, à la molécule mère Advate, aux protéines de souris ou de hamsters, ou aux excipients contenus dans le produit (tris-[hydroxyméthyl] aminométhane, chlorure de calcium, mannitol, chlorure de sodium, tréhalose déshydraté, glutathion, histidine et polysorbate 80). Adynovate a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Adynovate (facteur VIII recombinant humain pégylé, 250, 500, 1 000 et 2 000 UI/fiole) est présenté sous forme de poudre pour solution. Adynovate est une poudre stérile, apyrogène, sans conservateur, blanche ou blanchâtre pour injection intraveineuse présentée en fioles à dose unique. Adynovate doit être reconstitué avec 5 mL d'eau stérile pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Adynovate a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Adynovate a un profil avantages/risques favorable chez les patients (≥ 12 ans) atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans les indications suivantes :

  • en traitement et en prévention des épisodes hémorragiques;
  • en prophylaxie pour prévenir les épisodes hémorragiques ou en réduire la fréquence;
  • dans la prise en charge peropératoire.

L'hémophilie A est un trouble héréditaire récessif de la coagulation lié au chromosome X qui se caractérise par un déficit en facteur de coagulation VIII (FVIII) fonctionnel, lequel entraîne une prolongation du temps de coagulation du plasma des patients (déterminé par la mesure du temps de thromboplastine partielle activée [TTPA]). L'hémophilie A est caractérisée par des épisodes hémorragiques qui concernent principalement les articulations, mais peuvent également toucher les tissus mous. Les concentrés de facteur VIII (dérivés du plasma ou recombinants) sont utilisés chez les patients atteints d'hémophilie A afin de normaliser le TTPA par l'apport d'une quantité de facteur VIII hémostatique suffisante pour traiter et prévenir les épisodes hémorragiques pendant la période de traitement effective.

Adynovate est un facteur VIII recombinant (FVIIIr) humain conjugué avec un réactif polyéthylène glycol (PEG). Le facteur VIII recombinant conjugué est la substance active du produit médicinal de Baxalta, Advate, autorisé par Santé Canada en 2006. Le produit pégylé présente l'avantage d'avoir une demi-vie plus longue que celle de Advate. Cela a pour effet potentiel de diminuer la fréquence des perfusions de FVIII, ce qui pourrait améliorer l'observance et encourager l'adoption d'un programme prophylactique. La prophylaxie est le mode de prise en charge d'élection en raison de sa capacité démontrée à diminuer les épisodes hémorragiques, accompagnée d'un potentiel de réduction des lésions tissulaires, en particulier des lésions articulaires.

Adynovate s'est avéré efficace chez les patients de 12 ans et plus atteints d'hémophilie A. L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur les résultats d'une étude pivot ouverte, multicentrique, sans répartition aléatoire menée chez des adultes et des adolescents, des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités. Les patients ont reçu Adynovate soit en traitement prophylactique à raison de 45 ± 5 UI/kg deux fois par semaine (groupe A), soit en traitement sur demande à raison de 10 à 60 UI/kg (groupe B). Sur les 137 patients évaluables, plus de 100 comptaient au moins 50 jours d'exposition à Adynovate. Adynovate s'est avéré efficace pour la maîtrise des épisodes hémorragiques et le traitement prophylactique. Le taux annualisé d'épisodes hémorragiques était plus faible dans le groupe ayant reçu le traitement prophylactique que dans le groupe ayant reçu le traitement sur demande. La plupart des épisodes hémorragiques ont été maîtrisés avec une ou deux injections et l'efficacité du traitement a été jugée « excellente » ou « bonne » sur l'échelle d'évaluation utilisée. Les scores d'évaluation de la qualité de vie penchent en faveur du traitement prophylactique plutôt que du traitement sur demande. Dans la plupart des cas, les chirurgiens et les chercheurs ont attribué des scores excellents à Adynovate pour la prise en charge en peropératoire.

Les études cliniques n'ont pas démontré que Adynovate présente un risque accru par rapport à Advate. Le polyéthylène glycol et les produits pégylés sont utilisés depuis de nombreuses années. La taille de la molécule PEG entrant dans la composition d'Adynovate n'a été associée à aucun événement indésirable. Dans le cadre d'études non cliniques, ni Adynovate ni le polyéthylène glycol seul n'ont entraîné d'effets toxiques ni d'effets immunogènes inattendus. Jusqu'à présent, la formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) n'a pas été observée dans le cadre des études cliniques. Il est impossible à ce jour de dire si l'utilisation prolongée d'Adynovate entraînera une diminution ou une augmentation du risque de formation d'inhibiteurs.

Baxalta Canada Corporation a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Adynovate. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Les activités post-commercialisation prévoient la soumission de rapports périodiques de pharmacovigilance et de rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques qui permettront de faire le point sur l'innocuité du produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Adynovate a été jugé acceptable.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale et les avantages du traitement par Adynovate sont considérés à dépasser les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Adynovate présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage, et la surveillance appropriée. La monographie de produit d'Adynovate présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Adynovate?

 

Étapes importantes de la présentation: Adynovate

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2015-05-28
Dépôt de la présentation : 2015-12-02
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2016-01-22
Examen  
Évaluation sur place : 2016-08-15 - 2016-08-18
Évaluation de la qualité terminée : 2016-11-11
Évaluation clinique terminée : 2016-11-14
Examen de l'étiquetage terminé : 2016-11-16
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2016-11-17

 

La décision réglementaire canadienne en ce qui concerne les motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif de l'examen d'Adynovate est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe. Le promoteur a accepté de fournir des rapports périodiques de pharmacovigilance et des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques ainsi que les résultats des études cliniques en cours.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Adynovate, forme pégylée d'un facteur antihémophilique recombinant (Advate), remplace temporairement chez les patients atteints d'hémophilie A héréditaire le facteur de coagulation VIII nécessaire pour assurer une hémostase efficace qui leur fait défaut. Adynovate bénéficie d'une demi-vie terminale prolongée rendue possible par la pégylation de la molécule mère, Advate, qui réduit la liaison au récepteur responsable de la clairance physiologique du facteur VIII (LRP1).

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Adynovate pour l'indication précisée.

Les évaluations pharmacocinétiques montrent que la demi-vie d'Adynovate est plus longue que celle d'Advate, observation étayée par l'augmentation du temps de séjour moyen et la diminution de la clairance.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Adynovate a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique prospective multicentrique, ouverte, menée en deux groupes sans répartition aléatoire. Cette étude pivot a évalué l'efficacité d'un schéma thérapeutique prophylactique bihebdomadaire, l'efficacité d'un traitement sur demande ainsi que l'efficacité à assurer l'hémostase en présence d'épisodes hémorragiques. Un total de 137 patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités (âgés de 12 à 65 ans) ont reçu au moins une perfusion d'Adynovate. Vingt-cinq de ces patients étaient des adolescents (âgés de 12 à 17 ans).

Les patients ont reçu Adynovate soit en traitement prophylactique (nombre de patients [n] = 120) à raison de 40-50 UI/kg deux fois par semaine, soit en traitement sur demande (n = 17) à raison de 10-60 UI/kg pendant une période de 6 mois. La dose moyenne par perfusion prophylactique était de 44,4 UI/kg et l'intervalle médian entre les doses était de 3,6 jours. Sur les 98 patients indiquant avoir suivi un traitement prophylactique antérieur avec un autre concentré de facteur VIII, 91 (93 %) ont connu une réduction de la fréquence d'administration du traitement au cours de l'étude, la réduction médiane ayant été de 33,7 %. Sur les 120 patients sous traitement prophylactique, 118 (98 %) ont poursuivi le schéma thérapeutique recommandé initial sans ajustement de la posologie; 2 patients ont augmenté la dose à 60 UI/kg en cours de traitement.

L'évaluation du paramètre primaire d'efficacité consistait à comparer le taux annualisé d'hémorragies (TAH) observé avec le traitement prophylactique et le traitement sur demande. L'efficacité (selon une échelle d'évaluation) et le nombre d'injections nécessaires pour maîtriser les épisodes hémorragiques ont également été évalués.

En tout, 120 patients ont reçu le traitement prophylactique et 17 le traitement sur demande. D'après les résultats, Adynovate administré en prophylaxie deux fois par semaine à raison de 45 ± 5 UI/kg IU/kg selon le protocole prévu permet efficacement de réduire le taux annualisé d'hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités comparativement au traitement sur demande chez le même type de patients. Le taux annualisé d'hémorragies moyen (tous âges confondus, de 12 à 65 ans) était de 4,3 hémorragies dans le groupe sous prophylaxie et de 43,4 hémorragies dans celui recevant le traitement sur demande.

L'efficacité du produit à maîtriser les hémorragies était définie par une réponse « excellente » ou « bonne » sur l'échelle Efficay Rating Scale for Treatment of Bleeding Episodes (échelle d'évaluation de l'efficacité du traitement des épisodes hémorragiques) donnée 24 heures après l'instauration du traitement visant l'épisode hémorragique. Un total de 518 épisodes hémorragiques ont été traités avec Adynovate. La dose médiane par perfusion pour traiter les épisodes mineurs, modérés, graves/majeurs et tous les épisodes hémorragiques confondus a été de 25,5 UI/kg, 30,9 UI/kg, 36,4 UI/kg et 29,0 UI/kg, respectivement. Sur les 518 épisodes hémorragiques traités, 85,5 % ont nécessité 1 perfusion et 10,4 % ont nécessité 2 perfusions pour maîtriser le saignement. Le taux de réussite du traitement des épisodes hémorragiques a été jugé « excellent » ou « bon » pour 96,1 % des 518 épisodes.

Les résultats de l'étude ont également montré que le nombre d'injections nécessaire pour le traitement des épisodes hémorragiques est plus faible dans le groupe recevant le traitement prophylactique que dans celui recevant le traitement sur demande. Le traitement des épisodes hémorragiques a souvent été évalué comme « excellent » ou « bon » par les patients. Dans le groupe recevant le traitement prophylactique, les épisodes hémorragiques étaient plus espacés chez un plus grand nombre des patients. Dans la plupart des cas, les réponses aux questionnaires remplis par les patients penchaient en faveur du traitement prophylactique sur le plan de la diminution de la douleur et de la gravité des épisodes hémorragiques et sur le plan de la qualité de vie.

Le promoteur a également soumis des données provisoires d'une étude prospective, multicentrique et ouverte évaluant Adynovate dans le cadre d'interventions chirurgicales ou d'autres gestes invasifs. Une analyse intermédiaire regroupant 11 interventions chirurgicales majeures a été soumise. L'étude est en cours; 50 interventions concernant 40 patients sont prévues. L'efficacité peropératoire et l'efficacité post-opératoire les jours 1 et 14 ont été jugées excellentes dans la plupart des cas par le chirurgien, et la perte de sang a été inférieure à celle attendue pour les interventions. Dans le cas des interventions chirurgicales majeures et mineures, la consommation de FVIII était dans les limites attendues. Aucun événement indésirable n'a été attribué à l'utilisation d'Adynovate . Les données appuient l'utilisation d'Adynovate en peropératoire.

Globalement, les évaluations de l'efficacité indiquent que Adynovate est un traitement de remplacement du facteur VIII efficace et confirment que le traitement prophylactique réduit efficacement les épisodes hémorragiques, en particulier les hémorragies articulaires, souvent avec une seule injection. Le traitement prophylactique s'est avéré supérieur au traitement sur demande sur le plan de la réduction du taux annualisé d'hémorragies. Les études de pharmacocinétiques montrent que comparé à Advate, Adynovate présente une demi-vie plus longue, ce qui pourrait réduire la fréquence des injections requises chez certains patients.

Les études soumises appuient l'utilisation d'Adynovate dans les indications précisées (maîtrise et traitement des épisodes hémorragiques) et pour le traitement prophylactique des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A. L'indication recommandée est la même que celle pour laquelle la présentation a été déposée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Adynovate a été évaluée chez 169 patients atteints d'hémophilie A (facteur VIII < 1 % de la normale) ayant déjà été traités auxquels au moins une dose d'Adynovate a été administrée dans le cadre de deux études cliniques prospectives, multicentriques et ouvertes arrivées à terme et trois études cliniques en cours de déroulement. La durée médiane de participation par patient a été de 333 jours (minimum 1 jour, maximum 593 jours) et le nombre médian de jours d'exposition à Adynovate par patient a été de 96 (minimum 1 jour, maximum 170 jours). L'âge des patients était comme suit : 3 patients de moins de 6 ans, 1 patient entre 6 et 11 ans, 25 patients entre 12 et 17 ans et 140 patients d'au moins 18 ans.

Selon l'analyse des données intégrées d'innocuité, 300 événements indésirables ont été observés chez 96 patients. Le nombre et le type des événements indésirables correspondaient au nombre et type prévus. On a observé 16 événements indésirables graves chez 11 patients. Aucun n'a été évalué comme étant lié à Adynovate. On a observé un décès dû à un cancer sans lien avec le médicament. Les événements indésirables liés à Adynovate les plus courants ont été les maux de tête (3 %) et les nausées (1,2 %). Aucun des patients n'a développé d'anticorps neutralisants dirigés contre le facteur VIII. Les anticorps IgG et IgM liants dirigés contre le facteur VIII, le conjugué PEG-facteur VIII, le PEG et contre les protéines de cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) ont été analysés et tous les anticorps produits se sont avérés transitoires. Les paramètres d'hématologie et de chimie clinique sont demeurés principalement dans les limites de la normale chez les sujets ne présentant pas d'anomalies pré-existantes.

Les études cliniques n'ont pas démontré que Adynovate présente un risque accru par rapport à Advate. Le polyéthylène glycol et les produits pégylés sont utilisés depuis de nombreuses années. La taille de la molécule PEG entrant dans la composition d'Adynovate n'a été associée à aucun événement indésirable. Dans le cadre d'études non cliniques, ni Adynovate ni le polyéthylène glycol seul n'ont entraîné d'effets toxiques ni d'effets immunogènes inattendus. Jusqu'à présent, la formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) n'a pas été observée dans le cadre des études cliniques. Il est impossible à ce jour de dire si l'utilisation prolongée d'Adynovate entraînera une diminution ou une augmentation du risque de formation d'inhibiteurs. Les activités post-commercialisation prévoient la soumission de rapports périodiques de pharmacovigilance et de rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques qui permettront de faire le point sur l'innocuité du produit.

Le profil d'innocuité d'Adynovate est jugé favorable à la lumière de l'état actuel des données disponibles. Les indications et recommandations d'utilisation d'Adynovate sont étayées par le programme d'études non cliniques qui a démontré l'innocuité d'Adynovate et du PEG utilisé seul chez plusieurs modèles animaux. Les données cliniques et non cliniques sur l'innocuité du PEG et l'immunogénicité d'Adynovate ont fait l'objet de nombreux rapports. À ce jour, on estime que l'utilisation de ce produit ne devrait pas présenter de risques accrus. Les données pharmacocinétiques issues d'études non cliniques et cliniques appuient le potentiel d'une demi-vie plus longue. À ce jour, on n'a pas observé la formation d'anticorps inhibiteurs ni la survenue d'événements indésirables préoccupants. Il a été démontré que ce produit est efficace pour le traitement de l'hémophilie A et ne présente pas de risque accru par rapport aux autres produits disponibles. La pharmacovigilance sera maintenue pour ce produit, en particulier pour évaluer la formation d'inhibiteurs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Des études non cliniques évaluant la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicité de la substance active, le facteur VIII recombinant humain (FVIIIr) conjugué à un réactif polyéthylène glycol (PEG), également désignée BAX 855, ont été examinées.

Des études in vitro et in vivo menées chez quatre modèles animaux ont été utilisées dans le cadre des études non cliniques évaluant BAX 855. La durée de circulation de BAX 855 s'est avérée plus élevée que celle d'Advate et aucun effet immunogène ou toxique inattendu n'a été observé. Aucun problème d'innocuité associé à la conjugaison du produit avec le PEG n'a été observé à des doses cliniquement pertinentes.

Les études non cliniques in vivo appuient l'innocuité de la molécule PEG de la taille utilisée et l'absence de risque accru de développement d'anticorps inhibiteurs (neutralisants) ou d'anticorps contre le PEG, le facteur VIII, le conjugué FVIII-PEG ou les cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO).

Globalement, les études non cliniques appuient l'innocuité de BAX 855 en utilisation clinique. La monographie de produit d'Adynovate présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Adynovate , cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adynovate approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

La substance active d'Adynovate (BAX 855) est un facteur VIII recombinant (FVIIIr) humain conjugué avec un réactif polyéthylène glycol (PEG). Plus précisément, le facteur VIII recombinant conjugué est la substance active du produit médicinal de Baxalta, Advate, autorisé par Santé Canada en 2006. Advate est un facteur VIII recombinant humain de pleine longueur. Le constituant protéique d'Advate est dérivé d'une lignée cellulaire d'ovaires de hamster chinois (CHO) selon une méthode exempte de protéines plasmatiques; le processus comprend une étape d'inactivation virale. Le réactif PEG utilisé, d'une taille de 20 kDa, possède une structure ramifiée et est fixé par covalence aux amines primaires, principalement des résidus lysines, du facteur VIII recombinant.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ingrédient médicinal BAX 855 présentent systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérées comme acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse comprend quatre étapes principales : chromatographie échangeuse d'ions en tampon, pégylation, chromatographie échangeuse de cations et ultra/diafiltration. Le procédé de fabrication est bien défini et des contrôles en cours de fabrication ainsi que des critères d'acceptation ont été établis pour chacune des étapes de la fabrication. Les étapes essentielles, les paramètres de contrôle et les plages sélectionnés sont justifiés.

Le procédé de fabrication du médicament comprend principalement les étapes suivantes : préparation de la substance active utilisant deux solutions tampons, un tampon de normalisation et un tampon de dilution, pour atteindre les concentrations visées d'excipients et de protéines; filtration stérile; remplissage aseptique; lyophilisation; bouchage; mise en lots; étiquetage; et emballage. Tous les paramètres de contrôle en cours de fabrication ont satisfait aux critères d'acceptation et le produit fini a satisfait aux spécifications relatives à la mise en circulation.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Un grand nombre des matières entrant dans la fabrication d'Adynovate sont déjà utilisées par Baxalta pour produire Advate pour le marché canadien, notamment la substance médicamenteuse d'Advate qui sert de substrat à la pégylation pour produire l'ingrédient actif d'Adynovate . Globalement, les matières proposées pour la fabrication d'Adynovate sont de qualité appropriée et font l'objet d'un contrôle adéquat.

Le procédé de fabrication commercial de la substance médicamenteuse a été validé sur sept lots de fabrication consécutifs. Globalement, les résultats ont mis en évidence la capacité du procédé commercial à produire une substance médicamenteuse (BAX 855) de qualité acceptable de façon constante.

Le procédé de fabrication d'Adynovate a fait l'objet de neuf séries de validation (lots). Un programme global de validation du procédé a été évalué et mis en oeuvre dans le but de confirmer si le procédé de fabrication est approprié et suffisamment fiable pour produire de façon constante un produit pharmaceutique présentant les caractéristiques de qualité appropriées, notamment la teneur, l'identité, la pureté, la puissance et l'innocuité microbiologique. Les données d'analyse de lots appuient la capacité du procédé de fabrication d'Adynovate à donner des résultats constants. Les spécifications de tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables. Les résultats d'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation du processus d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada, des lots du produit final Adynovate fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble d'essais de confirmation d'autorisation de mise en circulation. Les résultats de ces essais ont confirmé que le procédé de fabrication d'Adynovate aux sites de fabrication proposés de Baxalta a la capacité de produire de façon constante un produit qui réponde aux critères de qualité acceptables et appuie favorablement la recommandation d'examen de la qualité.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données de stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique ont été jugées bien étayées et sont satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois pour le médicament Adynovate (dans son conditionnement final) à une température située entre 2 et 8 oC, avec stockage d'une durée maximale de 3 mois à une température ambiante ne dépassant pas 30 oC, est jugée acceptable.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Une évaluation sur place des installations participant à la fabrication de la substance médicamenteuse d'Adynovate à partir de la substance médicamenteuse d'Advate a été menée. Cette évaluation a conclu qu'une recommandation favorable concernant ces installations était justifiée. L'installation de remplissage utilisée pour le produit pharmaceutique est une installation de remplissage agréée pour Advate et en raison de la similitude des deux procédés de fabrication à partir de l'étape de remplissage, la réalisation d'une évaluation sur place n'a pas été jugée nécessaire.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Toutes les données de clairance virale pour Adynovate ont trait au processus de purification utilisé pour Advate. Les données présentées permettent d'assurer avec satisfaction que toute contamination par des agents endogènes ou des agents fortuits est prise en charge de façon adéquate par le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse Advate.