Sommaire des motifs de décision portant sur Uptravi

 

Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Uptravi (sélexipag) est un agoniste sélectif du récepteur de la prostacycline (récepteur IP) qui est administré oralement. Le sélexipag est hydrolysé pour produire son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et le métabolite actif sont des agonistes du récepteur IP de haute affinité; ils présentent une forte sélectivité pour le récepteur IP par rapport aux autres récepteurs de prostanoïdes. La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi que des effets antiprolifératifs et antifibrotiques. La réduction de l'expression des récepteurs IP et de la synthèse de prostacycline joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Uptravi pour l'indication proposée.

Une étude de biodisponibilité comparative a été réalisée afin d'établir le lien entre la formulation clinique (comprimé pelliculé de 200 μg utilisé pour administrer aux patients une dose allant jusqu'à 1600 μg deux fois par jour) et les dosages commerciaux proposés (comprimés de 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1000 µg, 1200 µg, 1400 µg et 1600 µg). Les résultats de cette étude montrent que la formulation commerciale des comprimés proposée affiche une biodisponibilité comparable à la formulation des comprimés des études de phase III.

En outre, Santé Canada a examiné l'étude de biodisponibilité comparative destinée à évaluer l'effet des aliments sur la biodisponibilité du sélexipag (le composé d'origine) et du métabolite actif. Les résultats de l'étude montrent qu'en présence d'aliments, l'exposition au sélexipag après une seule dose de 400 μg augmente de 10 % chez les sujets de race blanche et diminue de 15 % chez les sujets d'origine japonaise, tandis que l'exposition au métabolite actif est réduite de 27 % (sujets de race blanche) et de 12 % (sujets d'origine japonaise). Un plus grand nombre de sujets ont rapporté des événements indésirables après l'administration du produit à jeun qu'après un repas. Le promoteur propose qu'Uptravi (sélexipag) soit administré avec ou sans aliments, en précisant que le produit est mieux toléré lorsqu'il est pris avec des aliments. Le libellé figurant dans la monographie de produit d'Uptravi est étayé par les données présentées.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Uptravi (sélexipag) a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, à long terme (avec un suivi d'une durée médiane de 1,5 année dans le groupe Uptravi et 1,2 année dans le groupe placebo), à double insu, contrôlée par placebo, à groupes parallèles et axée sur les événements auprès de 1156 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) symptomatique (de classe fonctionnelle [CF] I à IV de l'Organisation mondiale de la Santé [OMS]). Les patients étaient répartis aléatoirement pour recevoir le placebo (nombre de patients [n] = 582) ou bien Uptravi (n = 574) deux fois par jour. La dose était augmentée chaque semaine par palier de 200 µg pour les deux administrations par jour de manière à déterminer la dose d'entretien personnalisée de chaque patient (200 à 1600 µg deux fois par jour).

Le paramètre primaire de l'étude était le délai avant l'apparition du premier événement de morbidité ou de mortalité (MM) jusqu'à la fin du traitement, se définissant par une combinaison de décès (toutes causes confondues), d'une hospitalisation pour cause d'HTAP ou d'une progression de l'HTAP nécessitant une greffe de poumon ou une septostomie auriculaire à ballonnet, ou bien un traitement parentéral par prostanoïdes ou une oxygénothérapie chronique, ou tout autre événement lié à la progression de la maladie (chez les patients de CF II ou III de l'OMS à l'état initial) confirmé par une réduction de la distance parcourue au test de marche de six minutes (TM6M) par rapport à l'état initial (≥ 15 %) et une aggravation de la CF de l'OMS ou (chez les patients de CF III ou IV de l'OMS à l'état initial) confirmé par une réduction de la distance parcourue au TM6M par rapport à l'état initial (≥ 15 %) et la nécessité d'un traitement supplémentaire contre l'HTAP. Tous les événements ont été confirmés par un comité d'adjudication indépendant, à qui le traitement administré n'était pas révélé.

L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (entre 18 et 80 ans), la majorité étant de race blanche (65,0 %) et de sexe féminin (79,8 %). À l'état initial, 1 % des patients présentaient une CF I, 46 % une CF II, 53 % une CF III et 1 % une CF IV de l'OMS.

L'HTAP idiopathique ou héréditaire était l'étiologie la plus courante dans la population de l'étude (58 %), suivie par les troubles du tissu conjonctif (29 %), l'HTAP liée à une cardiopathie congénitale avec shunts rectifiés (10 %) et l'HTAP d'autres étiologies (médicaments et toxines [2 %] et VIH [1 %]).

Au début de l'étude, la majorité des patients (80 %) recevaient une dose stable d'un traitement particulier contre l'HTAP, soit un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) (15 %), soit un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) (32 %), soit un ARE et un inhibiteur de PDE-5 (33 %).

La durée médiane globale du traitement à double insu était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe Uptravi.

L'étude a atteint son objectif principal, à savoir de montrer une réduction importante du risque de survenue d'un premier événement MM jusqu'à la fin du traitement. Par rapport aux patients ayant reçu le placebo, ceux ayant reçu Uptravi ont bénéficié d'une réduction du risque de 40 % (une valeur cliniquement et statistiquement significative) du délai avant l'apparition du premier événement MM dans tous les groupes étudiés (indice de risque [IR] pour Uptravi par rapport au placebo : 0,60, intervalle de confiance [IC] à 99 % : 0,46, 0,78; p< 0,0001) à trois ans. À trois ans, la réduction absolue du risque était de 15,8 %. D'après le nombre d'événements réels relevés, on a rapporté un événement MM chez 140 patients (24,4 %) du groupe Uptravi comparativement à 212 patients (36,6 %) dans le groupe placebo.

L'hospitalisation pour cause d'aggravation de l'HTAP était le premier événement MM confirmé le plus fréquent; il est survenu chez 71 patients (12,4 %) du groupe Uptravi comparativement à 96 patients (16,5 %) du groupe placebo. La progression de la maladie en tant que premier événement a été confirmée chez 32 patients (5,6 %) du groupe Uptravi contre 94 (14,4 %) dans le groupe placebo. Par rapport au placebo, le traitement par Uptravi n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la survie globale (toutes causes de décès confondues) jusqu'à la fin de l'étude, après un suivi d'une durée médiane de 1,9 an. À la fin de l'étude, le nombre d'événements mortels était proche entre le groupe Uptravi (100 patients, 17,4 %) et le groupe placebo (105 patients, 18,0 %).

Environ 80 % des patients recevaient un ou deux médicaments supplémentaires contre l'HTAP. Cependant, l'analyse par sous-groupes a montré que le produit était efficace chez les patients recevant Uptravi en monothérapie (IR : 0,57, IC à 99 % : 0,33, 1,03; p = 0,0068). Une efficacité statistiquement significative a également été observée chez les patients recevant Uptravi avec d'autres médicaments contre l'HTAP (inhibiteurs de PDE-5 ou ARE) ou en trithérapie composée de sélexipag, d'un inhibiteur de PDE-5 et d'un ARE.

Le traitement par Uptravi a produit des résultats positifs pour le paramètre secondaire d'efficacité, à savoir la variation entre le début de l'étude et la semaine 26 de la distance minimale parcourue au test de marche de six minutes. Auparavant, l'autorisation des médicaments contre l'HTAP reposait sur l'amélioration de ce paramètre. Globalement, le traitement par Uptravi a entraîné une amélioration médiane de 12 m par rapport au placebo. Bien que cette augmentation soit statistiquement significative (IC à 99 % : 1, 24; p = 0,0027), on estime qu'elle n'est pas cliniquement significative. Toutefois, les patients naïfs de traitement (ne prenant aucun médicament contre l'HTAP au début de l'étude) ont bénéficié d'une amélioration bien plus importante (34 m, IC à 99 % : 10, 63; p = 0,0027), ce que l'on juge statistiquement et cliniquement significatif. Ce résultat appuie l'efficacité d'Uptravi en monothérapie.

Indication

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l'indication proposée par le promoteur était la suivante :

Après examen, Santé Canada a déterminé que les données sont insuffisantes pour appuyer l'efficacité du produit chez les patients atteints d'HTAP de classe fonctionnelle I ou IV de l'OMS. Santé Canada recommande donc l'indication modifiée ci-dessous.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique d'Uptravi (sélexipag) a été évaluée principalement dans l'étude pivot de phase III, à long terme et contrôlée par placebo décrite dans la section Efficacité clinique. Cette étude portait sur 1156 patients atteints d'HTAP symptomatique. Le traitement était d'une durée moyenne de 76,4 semaines (médiane : 70,7 semaines) chez les patients recevant Uptravi et de 71,2 semaines (médiane : 63,7 semaines) ceux recevant le placebo. L'exposition à Uptravi pouvait aller jusqu'à 4,2 années.

Les réactions indésirables aux médicaments les plus fréquentes étaient liées aux effets pharmacologiques d'Uptravi. Dans l'ordre, les réactions les plus fréquentes étaient les céphalées (65,2 % avec Uptravi, 31,5 % avec le placebo), puis la diarrhée (42,4 % contre 18,4 %), les nausées (33,4% contre 18,2 %), les douleurs à la mâchoire (25,7 % contre 5,7 %), les vomissements (18,1 % contre 8,5 %), les douleurs aux extrémités (16,9 % contre 7,6 %), la myalgie (16,0 % contre 5,9 %), les bouffées vasomotrices (12,2 % contre 4,9 %) et l'arthralgie (10,8 % contre 7,6 %). Ces réactions étaient plus fréquentes durant la phase d'ajustement posologique. La majorité d'entre elles étaient d'intensité légère à modérée.

Les événements indésirables graves (EIG) les plus courants étaient l'aggravation de l'HTAP (14,4 % avec Uptravi, 22,0 % avec le placebo) et l'insuffisance ventriculaire droite (5,9 % avec Uptravi, 7,1 % avec le placebo). L'événement indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'abandon du médicament à l'étude était l'aggravation de l'HTAP (13,6 % avec Uptravi, 23,4 % avec le placebo). La proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d'une insuffisance ventriculaire droite était de 2,4 % dans le groupe Uptravi et de 4,0 % dans le groupe placebo.

Les EIG à l'issue mortelle les plus courants étaient l'aggravation de l'HTAP (3,3 % avec Uptravi, 2,8 % avec le placebo) et l'insuffisance ventriculaire droite (1,2 % avec Uptravi, 1,0 % avec le placebo). Les autres EIG à l'issue mortelle relevés étaient la mort subite (0,9 % avec Uptravi, 0,7 % avec le placebo), l'insuffisance cardiopulmonaire (0,5 % avec Uptravi, 0,2 % avec le placebo), l'insuffisance ventriculaire droite aiguë (0,3 % avec Uptravi, 0,5 % avec le placebo) et l'insuffisance rénale aiguë (0,3 % avec Uptravi, 0,5 % avec le placebo). Les EIG à l'issue mortelle rapportés chez au moins deux patients dans l'un ou l'autre des groupes étaient principalement liés à l'HTAP et aux comorbidités connexes. Les causes de décès étaient réparties de la même manière dans chaque groupe. Aucun lien n'a été observé entre le nombre d'EIG à l'issue mortelle et la dose d'Uptravi.

Une hypotension a été observée chez 5,9 % des patients du groupe Uptravi contre 3,8 % dans le groupe placebo. Des EIG d'hypotension sont survenus chez quatre patients (0,7 %) du groupe Uptravi et du groupe placebo.

Une hyperthyroïdie a été signalée chez neuf patients (1,6 %) du groupe Uptravi et aucun cas dans le groupe placebo. Parmi ces neuf cas, sept (1,2 %) étaient d'une faible intensité et deux (0,4 %) d'une intensité modérée.

La proportion de patients ayant connu au moins un événement indésirable évoquant une anémie ou une baisse de l'hémoglobine était de 10,4 % dans le groupe Uptravi par rapport à 8,0 % dans le groupe prenant le placebo. Des EIG d'anémie ont été signalés chez six patients recevant Uptravi (1,0 %) et trois patients recevant le placebo (0,5 %). Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison d'un événement d'anémie.

Concernant l'innocuité globale, compte tenu de la gravité de la maladie traitée, aucun problème d'innocuité grave n'a été relevé dans les diverses études soumises dans la présentation. Les principaux événements indésirables rencontrés chez les patients recevant Uptravi étaient typiques des produits à base de prostacycline et étaient proportionnels à la dose, comme les céphalées, les bouffées vasomotrices, les symptômes gastro-intestinaux et les manifestations douloureuses. Ces événements, bien que très courants, étaient généralement bénins. Aucun signe de lésion hépatique ou d'allongement de l'intervalle QT n'a été relevé avec Uptravi. Une légère tendance à l'hypotension, l'hyperthyroïdie et l'anémie légère ont été observées chez les patients recevant le médicament; la nécessité de surveiller l'apparition de ces événements chez les patients est énoncée dans la monographie de produit d'Uptravi. La monographie de produit approuvée d'Uptravi présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Globalement, Uptravi a été jugé favorable au traitement de certaines formes d'HTAP. Il offre aux médecins des options thérapeutiques supplémentaires pour les patients atteints de ces formes de maladie. Les résultats obtenus dans l'étude pivot sont jugés statistiquement ainsi que cliniquement significatifs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Uptravi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.