Sommaire des motifs de décision portant sur Basaglar

Pharmacologie clinique

Basaglar a été présenté comme un produit biologique ultérieur du produit de référence Lantus (commercialisé par Sanofi-Aventis Canada Inc.). Les deux produits renferment la même matière active insuline glargine. Les similitudes entre Basaglar et Lantus ont été établies conformément aux Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU).

Les similitudes entre Basaglar et Lantus ont été démontrées sur la base de diverses études comparatives (études sur la chimie et la fabrication, études non cliniques, études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et études cliniques). L'activité biologique de Lantus est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique de Basaglar. Dans les deux produits, l'insuline glargine assure la régulation du métabolisme du glucose. L'insuline glargine exerce son action hypoglycémiante en stimulant le captage du glucose par les tissus périphériques, principalement les muscles squelettiques et le tissu adipeux, de même qu'en inhibant la glycogenèse hépatique. Elle inhibe également la lipolyse dans les adipocytes et la protéolyse et favorise la synthèse des protéines.

Deux études de biodisponibilité comparatives pivotales ont été menées sur des volontaires en bonne santé. Il s'agissait dans les deux cas d'études monocentriques randomisées croisées à double insu, à 2 traitements et 4 périodes, réalisées selon la technique du clamp euglycémique et portant sur l'administration répétée d'une dose unique. Chaque étude a comparé les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Basaglar à ceux d'une des deux versions de Lantus (version homologuée aux États-Unis ou en Union européenne). Une troisième étude de conception similaire, comparant les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des deux versions de Lantus, a permis d'établir un lien clinique entre les deux produits de référence et ainsi d'utiliser ces deux produits durant les études cliniques de phase III sur l'innocuité et l'efficacité. Chacune de ces trois études a démontré la comparabilité des propriétés pharmacocinétiques, sur la base de la surface moyenne sous la courbe (SCC) de la concentration plasmatique en fonction du temps durant l'intervalle posologique (0 à 24 heures) ainsi que de la concentration plasmatique maximale.

Durant chacune des études sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, les effets de l'insuline sur la glycémie ont été évalués par la technique du clamp euglycémique, dans le cadre duquel le débit de perfusion de glucose a été varié sur une période de 24 heures de manière à maintenir un état euglycémique. La quantité totale de glucose perfusé et le débit maximal de perfusion de glucose ont été les paramètres primaires évalués pour juger de la similarité pharmacodynamique des produits. Il a été démontré que les propriétés pharmacodynamiques de Basaglar étaient comparables à celles des deux versions de Lantus. Ces deux versions de Lantus ont aussi été jugées comparables entre elles.

La durée d'action des produits a été comparée dans le cadre d'une étude monocentrique randomisée croisée de phase I et à dose unique, menée en double insu (sujet, chercheur) et en 2 périodes, par la technique du clamp euglycémique (durée de 42 heures). Durant cette étude, Basaglar et Lantus ont été comparés chez 20 patients atteints de diabète de type 1. L'étude a révélé que les deux produits étaient comparables pour ce qui est de leur durée d'action moyenne, laquelle a été d'environ 24 heures dans les deux cas.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Basaglar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Deux études cliniques sur l'efficacité et l'innocuité ont été menées pour démontrer l'absence de différences cliniquement significatives entre Basaglar et le produit de référence Lantus. La première étude a été menée auprès d'adultes atteints de DT1 (étude ABEB); il s'agissait d'une étude de non-infériorité de phase III de 52 semaines, ouverte, randomisée et multicentrique, avec groupes parallèles et contrôlée contre produit actif, ayant pour but de comparer l'efficacité et l'innocuité de Basaglar et de Lantus. En tout, 535 sujets ont été répartis de façon aléatoire et ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Basaglar et Lantus ont tous deux été utilisés en association avec l'insuline prandiale lispro. La deuxième étude a consisté en un essai de non-infériorité de phase III de 24 semaines, randomisé, multicentrique, en double insu, contrôlé contre un produit actif et avec groupes parallèles, visant à comparer l'efficacité et l'innocuité de Basaglar et de Lantus chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 (étude ABEC). En tout, 756 sujets ont été répartis de façon aléatoire et ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Basaglar et Lantus ont tous deux été utilisés en association avec au moins deux antihyperglycémiants oraux.

Dans les deux études, les paramètres primaires démontrant la non-infériorité de Basaglar par rapport à Lantus ont été atteints, ces paramètres étant fondés sur la variation du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport à la valeur initiale aux marges de non-infériorité déterminées au préalable de 0,4 % et 0,3 % à la 24^e semaine. Durant l'étude ABEB, la différence moyenne entre les traitements selon la méthode des moindres carrés a été de 0,103 [intervalle de confiance (IC) à 95 % -0,009, 0,215]. Dans l'étude ABEC, cette différence a été de 0,051 (IC à 95 % -0,095, 0,196). De plus, d'après les essais basés sur le protocole, l'efficacité de Basaglar et de Lantus a été jugée comparable dans les deux études pour ce qui est de la variation du taux d'HbA1c entre le début et la semaine 24, à la marge de 0,4 %. La similitude clinique des deux produits a également été corroborée par la similarité entre les groupes de traitement pour ce qui est de la dose quotidienne moyenne d'insuline basale (études ABEB et ABEC) et de la dose quotidienne moyenne totale d'insuline (étude ABEB), selon la méthode des moindres carrés.

L'étude ABEB prévoyait une période de prolongation de 28 semaines, ce qui a permis de comparer la variation à 52 semaines par rapport au taux initial d'HbA1c, une donnée s'avérant un important paramètre secondaire d'efficacité. Les valeurs réelles et les variations par rapport au taux initial d'HbA1c semblent toutes deux indiquer la comparabilité des deux produits à 52 semaines.

Aucune étude clinique n'a été menée sur l'utilisation de Basaglar chez les enfants (> 6 ans) atteints de diabète de type 1. L'utilisation de Basaglar chez les enfants de plus de 6 ans atteints de diabète de type 1 s'appuie sur les caractéristiques de qualité similaires de Basaglar et de Lantus, ainsi que sur la similarité de la physiopathologie du diabète de type 1 chez les enfants et la population étudiée (adultes atteints de DT1). De plus, selon des études pharmacocinétiques comparatives non cliniques et des études cliniques sur l'efficacité et l'innocuité chez des sujets adultes, Basaglar et le produit de référence Lantus ont des profils cliniques comparables.

Indication

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l'indication proposée par le promoteur se lisait comme suit :

• Basaglar [insuline glargine (ADN recombiné)] injectable est un nouvel analogue recombiné de l'insuline humaine pour administration uniquotidienne par voie sous-cutanée, indiqué dans le traitement des patients de plus de 17 ans qui sont atteints de diabète de type 1 ou de type 2 et qui doivent prendre de l'insuline basale (à action prolongée) pour maîtriser leur hyperglycémie.
• Basaglar est aussi indiqué dans le traitement des enfants atteints de diabète de type 1 devant prendre de l'insuline basale (à action prolongée) pour maîtriser leur hyperglycémie.

Après examen de la présentation, Santé Canada a recommandé l'indication suivante pour assurer une utilisation efficace et sans risque du produit :

• Basaglar [insuline glargine (ADN recombiné)] injectable est un nouvel analogue recombiné de l'insuline humaine pour administration uniquotidienne par voie sous-cutanée, indiqué dans le traitement des patients de plus de 17 ans qui sont atteints de diabète de type 1 ou de type 2 et qui doivent prendre de l'insuline basale (à action prolongée) pour maîtriser leur hyperglycémie.
• Basaglar est aussi indiqué dans le traitement des enfants (> 6 ans) atteints de diabète de type 1 devant prendre de l'insuline basale (à action prolongée) pour maîtriser leur hyperglycémie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Basaglar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Basaglar a été évaluée dans le cadre de deux études pivotales, les études ABEB et ABEC, décrites à la section Efficacité clinique. Les études ABEB et ABEC ont porté sur des patients atteints respectivement de diabète de type 1 et de diabète de type 2. En tout, dans ces deux études, 1291 patients ont reçu au moins une dose d'un des médicaments à l'étude répartis aléatoirement : 644 patients ont reçu Basaglar et 647 patients ont reçu Lantus.

Le profil d'innocuité de Basaglar s'est révélé comparable à celui préalablement publié pour le produit de référence Lantus, chez les patients atteints de DT1 ou de DT2.

Durant l'étude ABEB, les proportions de patients présentant des effets indésirables en cours de traitement ont été comparables dans les deux groupes de traitement [Basaglar 167/268 (62,3 %), Lantus 166/267 (62,2 %)] et elles ont été dans l'ensemble comparables entre les groupes. Les effets indésirables en cours de traitement les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite [16,0 % dans le groupe sous Basaglar par rapport (p/r) à 16,9 % dans le groupe sous Lantus], les infections des voies respiratoires supérieures (8,2 % p/r 7,9 %), l'hypoglycémie (4,9 % p/r 4,5 %) et la diarrhée (4,5 % p/r 3,7 %). Durant l'étude de 52 semaines, 515 patients (96,3 %) ont signalé 40393 épisodes d'hypoglycémie totale [Basaglar : 256 patients (95,5 %), 19541 épisodes; Lantus : 259 patients (97,0 %), 20852 épisodes]. Les proportions globales (après 52 semaines) de patients présentant une hypoglycémie grave ont également été comparables dans les deux groupes de traitement (3,7 % dans le groupe sous Basaglar et 4,1 % dans celui sous Lantus).

Durant l'étude ABEC, 196 patients (52,1 %) du groupe sous Basaglar et 184 patients (48,4 %) du groupe traité par Lantus ont présenté au moins un effet secondaire en cours de traitement. Dans l'ensemble, ces effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes. Les effets indésirables en cours de traitement les plus fréquemment rapportés, qui ont été plus souvent observés à une incidence ≥ 2 % dans l'un ou l'autre groupe, ont été la rhinopharyngite (5,6 % dans le groupe sous Basaglar p/r 5,8 % dans le groupe sous Lantus), les infections des voies respiratoires supérieures (5,1 % p/r 3,9 %), la diarrhée (2,4 % p/r 3,7 %), la dorsalgie (2,4 % p/r 2,6 %), la grippe (1,9 % p/r 2,9 %), la toux (2,1 % p/r 2,1 %), les nausées (2,1 % p/r 2,1 %), l'arthralgie (1,9 % p/r 2,1 %), les maux de tête (2,1 % p/r 1,6 %), les gains de poids anormaux (2,7 % p/r 0,8 %), l'hypertension (2,1 % p/r 0,8 %) et la sinusite (2,1 % p/r 0,8 %). Au total, 588 patients (78,5 %) ont signalé 7409 épisodes d'hypoglycémie totale [Basaglar : 296 patients (79,4 %), 3564 épisodes; Lantus : 292 patients (77,7 %), 3845 épisodes]. Les proportions de patients présentant une hypoglycémie grave ont également été comparables dans les deux groupes de traitement (0,5 % dans le groupe sous Basaglar et 0,5 % dans celui sous Lantus).

Les deux produits, Basaglar et Lantus, sont considérés comme étant comparables, pour ce qui est de leur lien avec les épisodes hypoglycémiques. Un étiquetage approprié est déjà bien établi en ce qui a trait au risque d'hypoglycémie associé à Lantus, et une mention comparable figure dans la monographie de produit de Basaglar. Une mise en garde relative à l'hypoglycémie figure dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes qui a été inclus dans la monographie de produit de Basaglar.

Le profil d'innocuité de Basaglar observé durant les études cliniques de phase III est jugé compatible avec le profil d'innocuité connu de Lantus. Les risques connus du traitement par l'insuline glargine figurent dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit approuvée de Basaglar.

Immunogénicité

L'immunogénicité a été évaluée par un dosage radio-immunologique sensible et validé, chez des patients atteints de diabète de type 1 (étude ABEB) et de type 2 (étude ABEC), lors de visites multiples réalisées dans le cadre de chaque étude. Durant l'étude ABEB, des proportions comparables de patients ont présenté des titres d'anticorps détectables après 24 semaines (Basaglar 19,1 %, Lantus 17,4 %) et 52 semaines (Basaglar 27,5 %, Lantus 22,1 %), ainsi que pour toutes les périodes confondues (Basaglar 40,4 %; Lantus 39,3 %). Bien que l'incidence d'anticorps détectables à la semaine 52 ait été plus élevée dans le groupe sous Basaglar, cette observation n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, car des proportions comparables de patients ont présenté des anticorps détectables à toutes les autres périodes, ainsi que pour toutes les périodes confondues. De plus, les proportions de patients présentant des anticorps ayant une réactivité croisée avec l'insuline endogène était dans l'ensemble comparables dans les deux groupes de traitement après 52 semaines (Basaglar 21,2 %, Lantus 20,2 %). Les effets de l'immunogénicité sur les paramètres d'innocuité et d'efficacité cliniques ont aussi été évalués. Aucune corrélation observable n'a été établie entre les titres d'anticorps (mesurés par le pourcentage de liaison) et la variation dans le taux d'HbA1c à la 52^e semaine par rapport à la valeur initiale. De même, aucune corrélation n'a été établie entre les titres d'anticorps et le taux d'hypoglycémie totale.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 (étude ABEC), 56 patients (15,3 %) traités par Basaglar ont présenté des titres d'anticorps anti-insuline détectables, contre 40 patients (11,0 %) dans le groupe sous Lantus. La proportion de patients présentant des anticorps ayant une réactivité croisée a été similaire dans les 2 groupes [29 patients (7,9 %) dans le groupe sous Basaglar et 25 patients (6,8 %) dans celui traité par Lantus]. Une différence globale significative, quant à la proportion de patients présentant des titres d'anticorps détectables, a été observée dans le sous-groupe de patients préalablement traités par Lantus (19,2 % dans le groupe sous Basaglar contre 7,9 % dans celui sous Lantus). Les titres moyens d'anticorps anti-insuline, mesurés par le pourcentage de liaison, ont toutefois été comparables dans les deux groupes. De plus, il ne semble pas y avoir de corrélation entre les titres d'anticorps anti-insuline et les résultats cliniques, notamment la variation des taux d'HbA1c, la dose d'insuline ou les taux d'hypoglycémie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Basaglar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.