Sommaire des motifs de décision portant sur Signifor

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Signifor est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Signifor

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Signifor

Mise à jour :

2019-01-08

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Signifor, un produit dont l'ingrédient médicinal est pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02413299 - 0,3 mg/mL pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide), solution, injection sous-cutanée
  • DIN 02413302 - 0,6 mg/mL pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide), solution, injection, sous-cutanée
  • DIN 02413310 - 0,9 mg/mL pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide), solution, injection, sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
SPDN Nº 1939422016-04-06Délivrance d'un AC
2017-03-23
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP avec la pharmacocinétique et la sécurité de l'information. Après examen de la présentation, des changements ont été apportés aux sections Mises en gardes et précautions, et Posologie et administration de la MP. Les modifications correspondantes ont également été apportées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 1732132014-03-21Délivrance d'un AC
2015-02-23
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour la monographie de produit (MP), fondée sur des études non cliniques, des données pharmacocinétiques, une étude sur les interactions médicamenteuses, un rapport sur l'innocuité cardiaque et des articles de revues scientifiques. Après examen de la présentation, des changements ont été apportés aux sections Mise en garde et précautions importantes, Contre-indications, mise en garde et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses et Posologie et administration de la MP. Les modifications correspondantes ont également été apportées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un Avis de conformité a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02413299, 02413302, 02413310)Sans objetDate de la première vente :
2013-11-26
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1450052011-02-08Délivrance d'un AC
2013-09-23
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Signifor

SMD émis le : 2013-11-08

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Signifor.

Pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide)
0,3 mg/mL, 0,6 mg/mL et 0,9 mg/mL, solution, injection sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02413299 - 0,3 mg/mL
  • DIN 02413302 - 0,6 mg/mL
  • DIN 02413310 - 0,9 mg/mL

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 145005

Le 23 septembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Signifor.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Signifor a un profil avantages/risques favorable au traitement de la maladie de Cushing chez les adultes pour qui la chirurgie n'est pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie, tant qu'il apporte un bienfait clinique, une normalisation du cortisol libre urinaire (CLU) ou une diminution > 50 % du CLU.

Signifor doit être prescrit et supervisé par un médecin qualifié. Pour recevoir Signifor, le patient doit être inscrit au programme d'accès à ce médicament.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Signifor (pasiréotide), un analogue synthétique de la somatostatine, a été autorisé pour le traitement de la maladie de Cushing chez les adultes pour qui la chirurgie n'est pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie, tant qu'il apporte un bienfait clinique, une normalisation du cortisol libre urinaire (CLU) ou une diminution > 50 % du CLU.

Signifor doit être prescrit et supervisé par un médecin qualifié. Pour recevoir Signifor, le patient doit être inscrit dans le programme d'accès à ce médicament.

On dispose de données limitées sur les patients de plus de 65 ans atte ints de la maladie de Cushing, mais il n'existe aucun signe suggérant qu'un ajustement posologique est nécessaire chez ces patients.

Signifor ne doit pas être utilisé chez les enfants. Aucune étude n'a été menée dans la population pédiatrique.

Signifor est contre-indiqué chez :

  • les patients qui présentent une hypersensibilité connue au pasiréotide ou à l'un des excipients;
  • les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh);
  • les patients atteints d'un diabète non contrôlé (≥ 8 % d'hémoglobine A1c);
  • les patients qui présentent l'un des troubles cardiovasculaires suivants :
    • insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA);
    • choc cardiogénique;
    • bloc auriculoventriculaire du deuxième ou troisième degré, bloc sino-auriculaire ou maladie des sinus (sauf si le patient possède un cardiostimulateur en état de marche);
    • bradycardie grave;
    • syndrome du QT long congénital ou intervalle QTc de référence ≥ 500 ms

Signifor a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Signifor, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Signifor [0,3 mg/mL, 0,6 mg/mL et 0,9 mg/mL de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide)] est une solution pour injection sous-cutanée. En plus de l'ingrédient médicinal, le diaspartate de pasiréotide, la solution contient du mannitol, de l'acide tartrique, de l'hydroxyde de sodium et de l'eau pour l'injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Signifor approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Signifor a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Signifor présente un profil avantages/risques favorable au traitement de la maladie de Cushing chez les adultes pour qui la chirurgie n'est pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie, tant qu'il apporte un bienfait clinique, une normalisation du cortisol libre urinaire (CLU) ou une diminution > 50 % du CLU.

La maladie de Cushing est une affection rare et invalidante qui peut être mortelle. Elle est causée par un adénome hypophysaire sécrétant de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), et elle touche plus souvent les femmes. Les patients atteints de la maladie de Cushing présentent une morbidité accrue et un taux de mortalité supérieur à celui des sujets du même âge et du même genre. La résection hypophysaire de l'adénome est le traitement de première intention actuel de la maladie de Cushing, bien que la chirurgie échoue parfois. On peut effectuer une nouvelle intervention chirurgicale si la maladie persiste après la première chirurgie. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement pharmacologique de la maladie de Cushing.

Signifor s'est révélé efficace chez les patients adultes atteints de la maladie de Cushing pour qui la chirurgie n'est pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie. L'autorisation de mise en marché est fondée sur une étude de phase III, multicentrique, randomisée et à double insu qui portait sur l'innocuité et l'efficacité de deux doses de Signifor [0,6 mg deux fois par jour (2x/j) et 0,9 mg 2x/j] pendant six mois de traitement chez des patients atteints de la maladie de Cushing dont l'affection est persistante ou récurrente et chez des patients de novo chez qui la chirurgie n'était pas envisageable ou qui l'avaient refusée. Avec les deux doses, on a constaté une diminution du CLU moyen après un mois de traitement par Signifor, qui s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude (mois 12). Au mois 6, on a observé une normalisation des taux moyens de CLU chez 14,6 % et 26,3 % des patients randomisés respectivement dans le groupe ayant reçu 0,6 mg 2x/j de Signifor et celui ayant reçu 0,9 mg 2x/j.

La proportion de patients ayant connu au moins un événement indésirable (EI) était de 97,6 % et de 98,8 % dans les groupes 0,6 mg 2x/j et 0,9 mg 2x/j respectivement, et 47,6 % et 50 % de ces groupes ont connu au moins un EI de grade 3 ou 4. Les EI les plus courants ayant nécessité une intervention clinique étaient des réactions indésirables de nature métabolique ou nutritionnelle liées à une hyperglycémie, des événements gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, nausée), une insuffisance surrénale ou une cholélithiase. Les événements indésirables graves (EIG) les plus fréquents ont été le diabète sucré, l'hyperglycémie et la cholélithiase.

Les principales préoccupations en matière d'innocuité sont l'hépatotoxicité, les évènements indésirables d'origine cardiovasculaire, et l'hyperglycémie. On a observé couramment une élévation des transaminases du foie avec Signifor, et il y a eu quatre cas de la loi de Hy signalés dans les études cliniques. On a constaté que Signifor entraîne une bradycardie et un bloc auriculo-ventriculaire et qu'il prolonge l'intervalle QTc. De plus, Signifor a causé des modifications fréquentes et significatives des taux de glycémie chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie de Cushing.

En décembre 2012, le promoteur a reçu un Avis de non-conformité (AN-C) pour Signifor. Les principaux problèmes relevés dans l'AN-C concernaient l'absence de plan d'atténuation des risques relatifs à plusieurs préoccupations sérieuses en matière d'innocuité : l'hyperglycémie, l'hépatotoxicité et l'innocuité cardiovasculaire. En réponse à l'AN-C, le promoteur a mis à jour la monographie de produit de Signifor et le plan de gestion des risques (PGR) afin de gérer ces risques de façon adéquate.

Dans la nouvelle monographie de produit de Signifor, l'indication était restreinte au traitement des adultes atteints de la maladie de Cushing pour qui la chirurgie n'était pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie, tant qu'il permettait d'obtenir un bienfait clinique ou une normalisation du CLU ou une diminution de plus de 50 %, en ajoutant qu'il devrait être prescrit et supervisé par un médecin qualifié et que le patient doit être inscrit à un programme d'accès afin de recevoir Signifor. De plus, l'étiquetage a été mis à jour avec l'ajout de contre-indications en cas de diabète non contrôlé, d'insuffisance hépatique modérée ou grave, et d'antécédents ou de risque élevé de maladie cardiovasculaire. Le promoteur a également ajouté des encadrés indiquant des mises en garde concernant les risques d'hépatotoxicité, d'hyperglycémie et d'événements cardiovasculaires, concernant la surveillance accrue de la réponse thérapeutique ainsi que des paramètres d'innocuité, et concernant les recommandations d'arrêt du traitement.

Dans le PGR mis à jour, les patients canadiens doivent s'inscrire au programme d'accès restreint avant de pouvoir recevoir Signifor. Ce programme inclut le consentement éclairé du patient, l'éducation du patient et du médecin, la distribution restreinte du produit et la déclaration des événements indésirables. Le promoteur va également créer un registre mondial de patients qui inclura plusieurs centres canadiens, et il s'est engagé à fournir les détails relatifs à ce registre à des fins d'examen une fois qu'ils seront prêts.

Avec les modifications apportées à l'étiquetage et au PGR, l'évaluation des avantages/risques est jugée positive. Les résultats de l'étude pivotale se sont révélés significatifs sur le plan clinique dans une plus ou moinspetite proportion de la population. L'étiquetage mis à jour et le PGR révisé, avec la mise en œuvre du programme d'accès restreint et le registre de patients, sont suffisants pour communiquer et atténuer les risques liés à Signifor.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Signifor?

Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Signifor a été déposée auprès de Santé Canada le 8 février 2011. En raison de problèmes de qualité concernant les propriétés chimiques et la fabrication de la seringue préremplie, un Avis d'insuffisance a été émis le 24 octobre 2011 pour Signifor. Le promoteur a soumis une réponse à l'Avis d'insuffisance et tous les problèmes de qualité à l'origine de cet avis ont été gérés de façon satisfaisante. En décembre 2012, la PDN relative à Signifor a obtenu un Avis de non-conformité (AN-C). Les principaux problèmes relevés dans l'AN-C concernaient l'absence de plan d'atténuation des risques relatifs à plusieurs préoccupations sérieuses en matière d'innocuité, dont l'hyperglycémie, l'hépatotoxicité et l'innocuité cardiovasculaire. En réponse à l'AN-C, le promoteur a pris en compte les risques qui y sont cités et l'absence de système établi pour une vigilance accrue au Canada. L'étiquetage mis à jour et le plan de gestion des risques, avec la mise en œuvre du programme d'accès restreint et le registre de patients, sont suffisants pour communiquer et atténuer les risques liés à Signifor, et un Avis de conformité a été émis le 23 septembre 2013.

Étapes importantes de la présentation: Signifor

Étape importante de la présentationDate
Dépôt de la présentation :2011-02-08
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2011-03-31
Examen 1
Évaluation de la qualité terminée :2011-10-14
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (problèmes de qualité)2011-10-24
Réponse déposée :2012-01-17
Examen préliminaire 2
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2012-03-02
Examen 2
Évaluation de la qualité terminée :2012-12-12
Évaluation clinique terminée :2012-12-21
Évaluation biostatistique terminée :2012-11-05 - 2012-12-24
Avis de non-conformité (ADN) retrait/Avis d'insuffisance (ADI) retrait émis par le directeur général (problèmes liés à l'innocuité)2012-12-24
Réponse déposée :2013-03-13
Examen préliminaire 3
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2013-04-26
Examen 3
Évaluation clinique terminée :2013-09-20
Examen de l'étiquetage terminé :2013-09-23
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2013-09-23

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique de Signifor est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le pasiréotide, l'ingrédient médicinal de Signifor, exerce son action pharmacologique en se liant aux récepteurs de la somatostatine. Ces récepteurs sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les tumeurs neuroendocriniennes qui entraînent une sécrétion excessive d'hormones, comme l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) dans la maladie de Cushing.

Les études cliniques sur la pharmacologie de Signifor comprennent des données sur l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du produit chez l'être humain.

Le pasiréotide est éliminé principalement par clairance hépatique (excrétion biliaire), avec une faible participation de la voie rénale. Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, on a signalé une augmentation importante de l'exposition systémique au médicament. On a également déclaré quatre cas d'hépatotoxicité, ou des cas où les critères biochimiques répondaient au Hy's Law, sur les 462 sujets des études de phase I suite à l'administration de multiples doses (5 à 14 jours) de pasiréotide. Le risque d'hépatotoxicité est clairement indiqué sur l'étiquetage. Signifor est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave. Des mises en garde et précautions appropriées figurent sur la monographie de produit de Signifor.

Les effets de Signifor sur l'électrophysiologie cardiaque ont fait l'objet de deux études par électrocardiogramme (ECG). Signifor a été associé à un allongement statistiquement significatif du QTc, à une diminution du rythme cardiaque et à un allongement de l'intervalle PR. La monographie de produit de Signifor contient des mises en garde et précautions concernant les risques d'évènements indésirables d'origine cardiovasculaire du produit.

Globalement, les données issues des études pharmacocinétiques cliniques présentées sont suffisantes et aucune préoccupation majeure ne proscrit l'autorisation de Signifor pour l'indication proposée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Signifor approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique et l'innocuité de Signifor ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique et randomisée d'une durée de six mois de traitement chez des patients atteints de la maladie de Cushing dont l'affection est persistante ou récurrente et chez des patients de novo chez qui la chirurgie n'était pas envisageable ou qui l'avaient refusée. L'étude pivotale comptait 162 patients ayant un cortisol libre urinaire (CLU) initial une fois et demie plus élevé que la limite supérieure à la normale (LSN). Ces patients ont été randomisés en groupes égaux afin de recevoir une injection sous-cutanée (ISC) soit de 0,6 mg deux fois par jour (2x/j), soit de 0,9 mg 2x/j de Signifor. L'étude n'a employé aucun traitement de contrôle étant donné qu'il n'existe aucune pharmacothérapie contre la maladie de Cushing.

Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un CLU moyen sur 24 heures inférieur ou égal à deux fois la LSN ou bien inférieur ou égal à leur CLU initial ont poursuivi le traitement en aveugle à la dose qui leur a été attribuée jusqu'au mois 6. Pour les patients qui ne répondaient pas à ces critères, la dose qui leur avait été attribuée a été révélée, et cette dose a été augmentée de 0,3 mg 2x/j. Après les six premiers mois, les patients ont participé à une période de traitement supplémentaire et ouverte de six mois. Le dosage pouvait être réduit de 0,3 mg 2x/j à tout moment durant l'étude en cas d'intolérance. L'exposition médiane au traitement était de 10,4 mois, avec 68 % des patients ayant suivi au moins six mois de traitement.

Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients dans chaque groupe ayant atteint une normalisation des taux moyens de CLU sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après six mois de traitement et qui n'avaient pas connu d'augmentation de la dose (par rapport à la dose attribuée par randomisation) pendant cette période.

Les résultats de l'étude pivotale se sont révélés significatifs sur le plan clinique dans une plus ou moins petite proportion de la population. Le pourcentage de répondants ayant atteint le paramètre primaire était plus élevé dans le groupe 0,9 mg 2x/j que dans le groupe 0,6 mg 2x/j. Parmi les 80 patients du groupe 0,9 mg 2x/j et les 82 patients du groupe 0,6 mg 2x/j, 21 sujets (26,3 %) et 12 sujets (14,6 %), respectivement, remplissaient les critères de réponse au traitement du CLU ≤ LSN au mois 6. La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le groupe 0,9 mg 2x/j de Signifor était plus élevée que l'hypothèse nulle prédéfinie de 15 %; par conséquent, on considère que la dose de 0,9 mg 2x/j remplit le paramètre primaire d'efficacité. Le groupe 0,6 mg 2x/j n'a pas rempli le paramètre primaire prédéfini, mais ce groupe présentait un CLU initial plus élevé, ce qui peut avoir joué un rôle dans la grande variété de niveaux d'efficacité observés. On a constaté des différences cliniques significatives concernant le paramètre secondaire d'une baisse de 50 % du CLU par rapport au début de l'étude, même lorsque le traitement n'a pas entraîné la normalisation du CLU. Lorsque la définition du paramètre primaire d'efficacité a été élargie afin d'inclure ce paramètre secondaire, on a observé une proportion de répondants de 34 % dans le groupe 0,6 mg 2x/j et de 41 % dans le groupe 0,9 mg 2x/j.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Signifor approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

En tout, 162 patients atteints de la maladie de Cushing ont été traités par Signifor dans l'étude pivotale de phase III, décrite dans la section Efficacité clinique.

Dans l'étude pivotale de phase III, la proportion de patients ayant connu au moins un événement indésirable (EI) se montait à 97,6 % dans le groupe 0,6 mg 2x/j et à 98,8 % dans le groupe 0,9 mg 2x/j. Les EI les plus fréquents étaient les suivants : diarrhée, nausées, hyperglycémie et cholélithiase.

Dans l'ensemble, 28 patients (17,3 %) ont abandonné l'étude en raison d'un EI. Chez cinq répondants, les EI suivants ont entraîné l'arrêt de l'étude : taux élevés de gamma-glutamyltransférase (GGT), nausées, diarrhée, insuffisance surrénale et grossesse. Chez les 23 non-répondants, l'arrêt de l'étude était dû aux EI suivants : EI liés à une hyperglycémie (10 patients), élévation des enzymes hépatiques (cinq patients), EI gastro-intestinaux (trois patients), EI liés à la vésicule biliaire (un patient), progression d'une tumeur de l'hypophyse avec paralysie du nerf crânien (un patient), allongement de l'intervalle QT (un patient), asthénie (un patient), éruption urticarienne (un patient, présentant également une hypotension et une immunoglobuline E élevée). Parmi ces 23 patients non répondants ayant abandonné l'étude en raison d'un EI, 16 ont arrêté avant d'avoir effectué six mois de traitement. Les EI qui ont entraîné le plus couramment un ajustement posologique ou une interruption de l'administration du médicament étaient les nausées, la diarrhée, l'hyperglycémie et l'insuffisance surrénale,

Les taux d'événements indésirables graves (EIG) étaient similaires dans les deux groupes, avec une tendance à un nombre plus grand d'EIG avec la dose plus élevée (0,9 mg 2x/j). En tout, 23,2 % du groupe 0,6 mg 2x/j et 26,3 % du groupe 0,9 mg 2x/j ont connu au moins un EIG. Aucun décès n'a été signalé durant la période d'étude. Le syndrome de Cushing dépendant de l'hypophyse était l'EIG le plus courant dans les deux groupes. On a constaté comme EIG un syndrome de Cushing dépendant de l'hypophyse, une tumeur de l'hypophyse bénigne ou un adénome de l'hypophyse sécrétoire chez neuf patients, et huit d'entre eux ont subi une intervention chirurgicale (chirurgie de l'hypophyse ou surrénalectomie bilatérale). Les événements indésirables graves étaient notamment la cholélithiase, le diabète sucré et l'hyperglycémie, chacun constaté chez quatre patients (2,5 %). De plus, on a observé une insuffisance surrénale, une progression de la maladie, une inefficacité du médicament, des polypes utérins et une hypotension chez deux patients chacun (1,2 %).

Les études cliniques ont révélé trois préoccupations importantes en matière d'innocuité : les risques d'hépatotoxicité, d'hyperglycémie et d'événements indésirables cardiovasculaires.

Hépatotoxicité

Durant l'étude pivotale de phase III, on a constaté de façon courante des élévations légères et transitoires des enzymes hépatiques, sans effet lié à la dose. On a constaté chez huit patients (5,1 %) une élévation de l'alanine transaminase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) plus de trois fois supérieure à la LSN. On a signalé quatre cas où les critères biochimiques répondaient au Hy's Law (trois chez des sujets sains et un chez un patient ayant également développé un ictère) chez des sujets traités par Signifor. De plus, on a constaté un autre cas limite de loi de Hy chez un autre sujet sain (bilirubine totale de 1,97, qui n'a pas été rapporté comme rencontrant les critères biochimiques du Hy's Law). Ces cas se sont présentés de façon atypique, avec une augmentation concomitante précoce des enzymes hépatiques et un retour de ces valeurs à la normale dans les semaines suivant l'arrêt du traitement. Malgré cette présentation atypique, le risque d'hépatotoxicité demeure, dont la gravité n'est pas entièrement caractérisée ni comprise. L'absence de cas de loi de Hy dans les études de phases II et III de plus petite taille n'élimine pas la possibilité d'une hépatotoxicité avec Signifor.

Hyperglycémie

Dans l'étude pivotale, les EI liés à l'hyperglycémie étaient relatifs à la dose, fréquents (72,8 %) et jugés la plupart du temps comme étant dus au médicament à l'étude. Comme événements indésirables liés à une perturbation du métabolisme du glucose, on a constaté les suivants : hyperglycémie (40,1 %), diabète sucré (17,9 %), augmentation de l'hémoglobine glycosylée (11,1 %) et diabète de type 2 (9,3 %). Au début de l'étude, la majorité des patients ne recevaient aucune intervention contre le diabète (79,6 %), alors qu'au cours de l'étude, 53 patients (32,7 %) ont entamé une intervention antidiabétique. Les données montrent que les patients diabétiques comme les non diabétiques ont connu une augmentation de l'hémoglobine A1C (HbA1C), laquelle a atteint un plateau après environ deux mois avec l'augmentation et le début d'un traitement à l'aide de médicaments antidiabétiques. Après traitement par ces médicaments, on a constaté une baisse de la glycémie plasmatique à jeun et une stabilisation de l'HbA1C.

Événements cardiovasculaires

Dans l'étude pivotale, Signifor a été associé à des diminutions moyennes du rythme cardiaque entre le début de l'étude et chaque mesure ultérieure entre 1,5 mois et 10 mois. On a observé une forte proportion de patients présentant un rythme cardiaque < 50 bpm dans les groupes 0,6 mg et 0,9 mg 2x/j (32,1 % et 25 %, respectivement). Dans le groupe 0,9 mg 2x/j, on a constaté une augmentation du QTcF (allongement du QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) jusqu'à 8 ms par rapport au début de l'étude dans la plupart des mesures jusqu'à neuf mois. Aucune tendance systémique à l'allongement du QTc n'a été observée dans le groupe 0,6 mg 2x/j. On a signalé des valeurs du QTcF > 480 ms chez 4,1 % des patients recevant la dose de 0,9 mg 2x/j. Signifor a entraîné des augmentations moyennes de l'intervalle PR de 1 à 6 ms par rapport au début de l'étude lors de toutes les mesures jusqu'à 10 mois. Malgré la fréquente surveillance par électrocardiogramme (ECG) menée durant cette étude, les ECG ont été relevés avant l'injection du matin de Signifor, or à ce moment les concentrations de médicament étaient minimales. Par conséquent, on pense que les données sous-estiment les changements maximums dus au traitement.

Conclusion

Les études cliniques sur Signifor ont révélé plusieurs préoccupations graves en matière d'innocuité (hyperglycémie, hépatotoxicité et risques cardiovasculaires). Par conséquent, le promoteur avait plusieurs objectifs en matière de gestion de risques : a) minimiser l'exposition à la drogue des patients qui ne présentent pas de réponse thérapeutique et ceux qui présentent des facteurs de risque élevés, b) fournir des recommandations sur les paramètres de surveillance de l'innocuité et de réponse thérapeutique, c) communiquer clairement les bienfaits et les risques potentiels du traitement par Signifor et obtenir le consentement éclairé du patient via l'inscription au programme d'accès, d) recueillir activement des renseignements sur l'innocuité post-commercialisation de tous les patients exposés à Signifor.

Dans l'ensemble, la monographie de produit de Signifor et le plan de gestion des risques mis à jour ont géré de façon adéquate les objectifs majeurs de gestion des risques. L'indication a été restreinte, la monographie de produit de Signifor a été actualisée en ajoutant des contre-indications, des mises en garde, une surveillance accrue des problèmes d'innocuité et des recommandations en matière d'arrêt du traitement. Le programme d'accès restreint prévoit une inscription obligatoire, un consentement éclairé, l'éducation des médecins et des patients, une distribution restreinte et la déclaration des événements indésirables. De plus, le promoteur inclura les patients canadiens dansle registre international des patients atteints de la maladie de Cushing.

Globalement, malgré les préoccupations importantes en matière d'innocuité liées à Signifor, Signifor présente un profil avantages/risques acceptable et gérable pour le traitement de la maladie de Cushing chez les adultes pour qui la chirurgie n'est pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie, tant qu'il apporte un bienfait clinique, une normalisation du cortisol libre urinaire (CLU) ou une diminution > 50 % du CLU.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Signifor approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études non cliniques portant sur la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicité du pasiréotide ont été examinées.

Les études pharmacodynamiques ont révélé que le pasiréotide se lie avec une affinité élevée aux récepteurs de la somatostatine des sous-types (sst 1, 2, 3, et sst 5), par rapport à l'octréotide. On a également constaté que le pasiréotide inhibe la sécrétion d'ACTH dans les cultures cellulaires d'adénomes de l'hypophyse prélevés chez des patients atteints de la maladie de Cushing.

Chez le rat et le singe, la toxicité cible principalement la peau, avec un effet local après administration sous-cutanée, une baisse du poids corporel et de la consommation alimentaire, ainsi que des changements morphologiques touchant les organes endocriniens, l'hypophyse, la thyroïde et les surrénales. On considère que tous les résultats systémiques sont des effets pharmacologiques exagérés du pasiréotide.

La monographie de produit de Signifor contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Signifor, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Signifor approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Signifor montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.