Sommaire des motifs de décision portant sur Picato

Pharmacologie clinique

Picato (mébutate d'ingénol) est indiqué pour le traitement topique de la kératose actinique (KA) non hyperkératosique et non hypertrophique chez l'adulte. Les kératoses actiniques présentent un risque de progression en carcinome squameux (CS), un cancer de la peau non mélanique.

Le mécanisme d'action du mébutate d'ingénol sur la KA n'a pas été entièrement caractérisé. Cependant, des études utilisant des lignées cellulaires tumorales, y compris de carcinome squameux, ont révélé un mécanisme d'action double : une cytotoxicité directe et la promotion d'une réponse inflammatoire caractérisée par la libération de cytokines inflammatoires et l'infiltration de cellules immunocompétentes.

Le programme de pharmacologie clinique comprend deux études pharmacocinétiques spécialisées. Les résultats des études cliniques montrent que dans tous les échantillons de sang prélevés, l'exposition systémique à Picato en application topique (mébutate d'ingénol ou ses deux isomères) ne dépassait pas la limite inférieure de quantification. Comme il n'y a pas d'absorption systémique, aucune étude clinique n'a été effectuée sur le métabolisme, la distribution, l'élimination ou les interactions médicamenteuses de la drogue. Le promoteur n'a pas réalisé non plus d'étude complète sur le QT/QTc étant donné que les études pharmacologiques n'ont pas montré de niveaux quantifiables de mébutate d'ingénol. À défaut, on a présenté des données électrocardiographiques provenant de quatre études cliniques, et une étude non clinique sur le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) a été effectuée. On n'a constaté aucun effet clinique ou non clinique dû au mébutate d'ingénol qui indiquerait un allongement du QTc.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Picato pour l'indication susmentionnée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Picato approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité et l'innocuité de Picato (mébutate d'ingénol) à raison de 150 µg/g (0,015 %) administrés sur le visage ou le cuir chevelu pendant trois jours consécutifs et à raison de 500 µg/g (0,05 %) administrés sur le tronc ou les extrémités pendant deux jours consécutifs dans le cadre de quatre études de phase III multicentriques, à double insu, randomisées, avec groupes parallèles et contrôlées à l'aide d'un véhicule. Les deux études de phase III portant sur l'efficacité du produit sur le visage et le cuir chevelu comportaient 547 patients, et les deux autres études évaluant l'efficacité sur le tronc et les extrémités comptaient 458 patients (98 % des participants ont terminé l'étude). Quelle que soit la zone traitée (tête ou reste du corps), les patients admissibles présentaient entre quatre et huit lésions de kératose actinique (KA) cliniquement typiques, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques, avec une zone de traitement contiguë de 25 cm². Chaque jour de traitement prévu, le gel étudié a été appliqué sur toute la zone (25 cm²). Les patients ont ensuite poursuivi les études pendant huit semaines de suivi, durant lesquelles ils sont revenus à des fins d'observation clinique et de surveillance de l'innocuité.

L'indication proposée par le promoteur de Picato est le traitement topique de la KA par zone, à savoir sur le visage, le cuir chevelu, le tronc et les extrémités chez l'adulte. Toutefois, la conception des études pivotales de phase III n'appuie pas cette indication sous sa forme actuelle. Étant donné que les KA ont été évaluées sur le plan clinique et non histologique, et qu'aucune comparaison n'a été faite entre le traitement ciblant une zone donnée et le traitement ciblant les lésions, l'effet thérapeutique du « traitement par zone » sur les lésions subcliniques n'a pas pu être démontré de façon suffisante. De plus, en raison des critères d'exclusion, les lésions qui présentaient un aspect clinique atypique (hypertrophique ou hyperkératosique, par exemple) n'ont pas été incluses. Par conséquent, Santé Canada recommande que l'indication ne mentionne pas le traitement par zone et qu'elle soit limitée aux patients qui présentent des lésions cliniques typiques (non hypertrophiques et non hyperkératosiques). On a donc autorisé l'indication suivante : pour le traitement topique de la kératose actinique non hypertrophique et non hyperkératosique chez l'adulte.

Le paramètre primaire d'efficacité était le taux d'élimination complète, à savoir la proportion de patients qui ne présentaient aucune lésion de KA cliniquement visible dans la zone de traitement sélectionnée au 57^e jour. Le paramètre secondaire était le taux d'élimination partielle, à savoir la proportion de patients qui présentaient une réduction d'au moins 75 % du nombre de lésions de KA cliniquement visibles dans la zone de traitement sélectionnée au 57^e jour par rapport au début de l'étude. On a également calculé le pourcentage de réduction moyenne du nombre total de lésions de KA au 57^e jour par rapport au début de l'étude.

La conception des études pivotales de phase III était appropriée. Le choix d'un contrôle à l'aide d'un véhicule et non d'un produit actif dans les études de phase III est acceptable. La durée et la fréquence des visites durant l'étude, des évaluations de l'innocuité et des évaluations de l'efficacité sont étayées par les résultats d'études de phase II.

L'efficacité de Picato sur les lésions de KA sur le visage et le cuir chevelu a été examinée dans le cadre de deux études de phase III (PEP005-16 et PEP005-25). Le 57^e jour, les patients ayant reçu Picato présentaient des taux plus élevés d'élimination complète que ceux ayant reçu le gel témoin (37 % et 47 % contre 2 % et 5 %), ainsi que des taux d'élimination partielle plus élevés (60 % et 68 % contre 7 % et 8 %). Si l'on combine les deux études, les patients traités par Picato présentaient des taux d'élimination plus importants sur le visage que sur le cuir chevelu (taux d'élimination complète : 47 % contre 23 %; taux d'élimination partielle : 71 % contre 35 %). Si l'on combine les deux études, le pourcentage de réduction médiane des lésions de KA était plus élevé dans les groupes traités par Picato que dans les groupes ayant reçu le gel témoin (83 % contre 0 %).

Les études de phase III PEP005-14 et PEP005-28 portaient sur l'efficacité de Picato sur les lésions de KA sur le tronc et les extrémités. Le 57^e jour, les patients ayant reçu Picato présentaient des taux plus élevés d'élimination complète que ceux ayant reçu le gel témoin (28 % et 42 % contre 5 % et 5 %), ainsi que des taux d'élimination partielle plus élevés (44 % et 55 % contre 7 % et 7 %). Si l'on combine les deux études, les patients traités par Picato présentaient des taux d'élimination complète et partielle plus importants pour les lésions du torse (79 % et 86 %), les taux les moins élevés ayant été observés sur le dos de la main (19 % et 30 %). Si l'on combine les deux études, le pourcentage de réduction médiane des lésions de KA était plus élevé dans les groupes traités par Picato que dans les groupes ayant reçu le gel témoin (75 % contre 0 %).

Même si toutes les quatre études pivotales de phase III ont montré une efficacité variable selon l'emplacement anatomique, mais on sait que les KA situées sur le cuir chevelu et le dos de la main sont souvent cliniquement récalcitrantes au traitement. En outre, dans chaque groupe d'emplacement anatomique, les taux d'élimination complète et partielle étaient plus élevés chez les patients ayant reçu Picato que chez ceux ayant reçu le gel témoin.

Le promoteur a présenté trois études de suivi offrant des données sur la récidive des lésions de KA suite au traitement par Picato. Les taux de récidive estimés sont élevés : plus de 50 % des patients ayant atteint une élimination complète connaissent une récidive dans l'année qui suit. Toutefois, ces taux sont similaires à ceux signalés pour d'autres traitements topiques de la KA autorisés.

S'il est important de traiter la KA, car certaines lésions peuvent progresser en carcinome squameux (CS), l'efficacité de Picato dans la prévention du CS lié à la KA n'a pas été étudiée. Dans les études cliniques à court terme sur la KA, le nombre de CS constatés dans la zone traitée était le même chez les patients ayant reçu Picato (0,3 %) que chez ceux ayant reçu le gel témoin (0,3 %).

Globalement, les résultats sur l'efficacité sont significatifs sur le plan statistique, pertinents sur le plan clinique et acceptables afin d'autoriser l'indication de traitement topique de la kératose actinique non hypertrophique et non hyperkératosique chez l'adulte.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Picato approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans les 13 études portant sur le traitement de la kératose actinique (KA) avec Picato, on a administré Picato à 1165 patients et un véhicule à 632 patients. Dans les études de phase III contrôlées (décrites à la section Efficacité clinique) 499 patients ont reçu Picato et 503 ont reçu un gel véhicule.

Globalement, les caractéristiques démographiques, les caractéristiques en début d'étude et les antécédents médicaux étaient similaires entre les patients traités par Picato et ceux ayant reçu le gel témoin. Les caractéristiques démographiques étaient représentatives de celles de la population générale de patients atteints d'une KA diagnostiquée. Les résultats des études cliniques montrent que dans tous les échantillons de sang prélevés, l'exposition systémique à Picato en application topique (mébutate d'ingénol ou ses deux isomères) ne dépassait pas la limite inférieure de quantification.

On a observé l'incidence la plus élevée d'événements indésirables (EI) dans la classe de système organique (CSO) des troubles généraux et des troubles au point d'administration chez les patients ayant reçu Picato (22,7 % contre 2,8 % chez les patients ayant reçu le gel témoin). Les EI les plus fréquemment signalés ont été observés au point d'application : prurit; douleurs; et irritation.

On a observé certaines différences entre les deux emplacements de traitement (tête et reste du corps) quant à l'incidence des EI dus au traitement. Dans les études de phase III contrôlées, les patients traités par Picato sur le visage ou le cuir chevelu ont présenté une incidence plus élevée de douleurs au point d'application que les patients traités sur le tronc ou les extrémités (13,9 % contre 1,8 %, respectivement). De même, on a constaté chez les patients traités sur le visage ou le cuir chevelu des troubles de l'oeil, notamment des œdèmes de la paupière (1,1 %) et périorbital (2,6 %), alors qu'aucun événement de ce genre n'a été signalé chez les patients ayant reçu Picato sur le tronc ou les extrémités. La monographie de produit approuvée de Picato présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Les réactions cutanées locales (RCL) dans la zone traitée ont été évaluées séparément des EI dans le but d'obtenir un profil plus précis du type de RCL visibles. On a notamment constaté les RCL suivantes : érythème, desquamation, apparition de croûtes, gonflement, vésiculation/pustulation et érosion/ulcération. Le chercheur a évalué chacune d'elle à l'aide d'une échelle allant de 0 à 4. La plupart des patients ayant reçu Picato ont présenté une augmentation des scores de RCL par rapport au début de l'étude (95 %), tandis que ceux qui ont reçu le gel témoin n'ont présenté aucune différence par rapport aux scores mesurés en début d'étude (64 %). Les RCL étaient transitoires et sont apparues généralement dans les 24 heures suivant le début du traitement, avec une intensité maximale jusqu'à une semaine suivant la fin du traitement. Les RCL se sont généralement résorbées sous deux semaines après le début du traitement sur le visage et le cuir chevelu et sous quatre semaines sur le tronc et les extrémités. Tout emplacement de traitement confondu (sur la tête ou le reste du corps), les RCL les plus courantes étaient l'érythème et la desquamation, suivies par l'apparition de croûtes et le gonflement. On a observé des réactions de grade 4 plus fréquemment avec les érythèmes que les autres RCL, quel que soit l'emplacement du traitement.

La majorité des patients ont présenté un EI d'une intensité maximale légère ou modérée; 3,2 % des patients ayant reçu Picato et 1,6 % de ceux ayant reçu le gel témoin ont connu un EI sévère. L'apparition d'un EI a entraîné l'arrêt du traitement chez 3,2 % des patients traités par Picato et aucun patient ayant reçu le témoin, et a causé l'abandon de l'étude chez 0,3 % des patients du groupe Picato et 0,5 % des patients du groupe témoin. On a constaté un décès parmi les patients ayant reçu Picato, dont la cause a été attribuée à une athérosclérose coronarienne combinée à une hypertension, et donc non lié au médicament étudié.

On a constaté des événements indésirables graves (EIG) chez 4,2 % des patients traités par Picato et 3,6 % de ceux ayant reçu le gel témoin. Parmi ces EIG, trois (tous parmi les patients recevant Picato et concernant des lésions de type CS) ont été jugés liés au médicament.

On a observé des néoplasmes (à tout endroit du corps, c'est-à-dire dans la zone traitée ou non) en proportions similaires chez les patients traités par Picato et ceux ayant reçu le gel témoin (3 % contre 2,7 %). La plupart d'entre eux étaient légers ou modérés. Les néoplasmes les plus courants étaient les carcinomes basocellulaires (CB) et les carcinomes squameux (CS), avec une fréquence similaire dans les différents groupes (CB : 1,5 % avec Picato contre 1,1 % avec le témoin; CS : 0,9 % avec Picato contre 0,8 % avec le témoin). Parmi ces patients, on a déterminé que le CS était dans la zone traitée ou potentiellement dans la zone chez trois personnes (0,3 %) ayant reçu Picato et deux (0,3 %) ayant reçu le gel témoin. Malgré certains résultats non cliniques, on considère que les risques cancérogènes et mutagènes pour les êtres humains qui sont traités par Picato sont peu probables en raison de la courte durée du traitement (deux à trois jours) et de l'absence d'exposition systémique au mébutate d'ingénol suite au traitement topique.

L'innocuité à long terme a été évaluée dans le cadre de trois études d'observation de suivi à long terme menées sur un an. Le suivi ne portait que sur les patients ayant atteint une élimination complète durant les études de phase III. Aucun de ces patients n'a reçu de traitement durant le suivi. Pendant les 12 mois de suivi, trois patients sur 198 ont connu des EI dans la zone traitée, à savoir des coups de soleil légers, des hématomes modérés et une légère éruption cutanée. Tous ces événements se sont produits huit à neuf mois après le début du suivi (soit 10 à 11 mois suivant le traitement initial). Ils se sont tous résorbés dans les deux semaines suivant leur apparition et ils n'ont pas été jugés liés au médicament.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Picato approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.