Sommaire des motifs de décision portant sur Forxiga

 

Pharmacologie clinique

Le diabète de type 2 est un trouble métabolique caractérisé par une augmentation du taux de glucose dans le sang due à une résistance à l'insuline ou à une carence en insuline. La dapagliflozine, l'ingrédient actif de Forxiga, est un inhibiteur réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) qui améliore l'équilibre glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire (glycosurie).

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Forxiga pour l'indication spécifiée.

Chez l'humain, le métabolisme oxydatif était responsable de l'élimination de moins de 10 % de la dose; il est donc peu probable que le métabolisme médié par les enzymes du système du cytochrome P450 joue un rôle important dans l'élimination de la dapagliflozine. La dapagliflozine est un faible substrat de la glycoprotéine P (P-gp) in vitro et n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur du transporteur de la P-gp. Elle présente donc peu de risque d'interaction pharmacologique, et aucune interaction significative n'a été constatée in vivo.

À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de la dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère présentaient une exposition systémique à la dapagliflozine supérieure à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale, en plus d'observer une diminution importante de la clairance rénale du glucose chez les insuffisants rénaux modérés ou sévères. La dapagliflozine est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère, comme il est indiqué sur l'étiquetage.

Chez les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2, une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine suite à l'administration de dapagliflozine à des doses supérieures ou égales à 0,3 mg a été observée. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de dapagliflozine à raison de 10 mg/jour pendant 12 semaines a entraîné une excrétion urinaire de glucose d'environ 70 g/jour. L'augmentation maximale de l'excrétion urinaire de glucose en 24 heures a été constatée avec les doses ≥ 20 mg/jour. La dapagliflozine entraîne une diurèse osmotique et augmente le volume urinaire. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'augmentation du volume urinaire s'est maintenue pendant 12 semaines (375 mL/jour environ). La hausse de l'excrétion urinaire de sodium était faible et transitoire (deux à trois jours), et elle n'était pas associée à des changements dans les concentrations de sodium sérique.

La présentation de drogue nouvelle initiale (nº de contrôle 141791) comprenait des données comparatives sur la biodisponibilité afin de démontrer que le changement que subit la forme cristalline de la dapagliflozine sous l'action de la chaleur n'affecte pas son rendement in vivo. L'effet des aliments sur la biodisponibilité de la dapagliflozine a aussi été évalué. Une baisse de 31 % de la concentration maximale de dapagliflozine après un repas à teneur élevée en matières grasses a été constatée, mais cette diminution n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption du médicament ni n'a été jugée cliniquement significative. Les données comparatives sur la biodisponibilité fournies ont été jugées acceptables, mais Santé Canada a exigé une modification de la section Pharmacocinétique de la monographie de produit dans le cadre d'un avis de non-conformité. Cette section a été modifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Forxiga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Forxiga pour les indications approuvées a été démontrée dans le cadre de cinq études pivots de phase III, en monothérapie (étude MB102013) ainsi qu'en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants, incluant la metformine (études MB102014 et D1690C00004), une sulfonylurée (glimépiride) (étude D1690C00005) et l'insuline (étude D1690C00006). Chaque étude pivot était randomisée, multicentrique et à groupes parallèles, et toutes sauf une comportaient une phase de traitement à court terme à double insu de 24 semaines. L'étude D1690C00004 avec comparateur actif présentait une phase à court terme de 52 semaines. Dans toutes les études pivots, la phase de traitement à court terme était suivie d'une ou de plusieurs phases de prolongation à long terme. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité dans toutes les études pivots était la variation entre le début de l'étude et la fin de la phase de traitement à court terme prédéfinie de l'hémoglobine glyquée (fraction HbA1c), avec un report en aval de la dernière observation (RADO) pour les patients nécessitant un traitement de secours. Les indicateurs des critères d'évaluation secondaires, variables d'une étude à l'autre, incluaient notamment le taux de glucose plasmatique à jeun (GPJ), le poids corporel et la glycémie postprandiale après deux heures.

Des études supplémentaires ont été menées auprès de patients atteints de diabète de type 2 qui présentaient une insuffisance rénale modérée (MB102029) ou une maladie cardiovasculaire (D1690C00018 et D1690C00019). La composition corporelle et la densité minérale osseuse ont également été étudiées chez les sujets atteints de diabète de type 2 recevant Forxiga (D1690C00012).

En monothérapie

L'étude MB102013 était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée versus placebo destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Forxiga (2,5 mg, 5 mg et 10 mg une fois par jour) en monothérapie chez des adultes atteints de diabète de type 2. Après une période préliminaire de deux semaines sous placebo comportant un régime alimentaire et de l'exercice physique, 485 patients dont le taux d'HbA1c était ≥ 7 % et ≤ 10 % ont été répartis au hasard pour recevoir Forxiga à 2,5 mg, à 5 mg ou à 10 mg une fois par jour le matin (cohorte principale) ou le soir, ou bien un placebo le matin seulement. La conception de l'étude prévoyait un critère d'évaluation primaire de l'efficacité à 24 semaines (groupe avec administration le matin) avec une prolongation de 78 semaines (pour un total de 102 semaines) afin de produire des données supplémentaires sur l'efficacité de manière exploratoire et sur l'innocuité. Le critère primaire d'efficacité était la variation entre le début de l'étude et la 24^e semaine du taux d'HbA1c avec RADO, excluant les données obtenues après un traitement de secours. Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation de GPJ et de poids corporel dans la même période.

Dans l'analyse primaire du groupe avec administration le matin, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'HbA1c ont été constatées entre le début de l'étude et la 24^e semaine dans les groupes à 5 mg et 10 mg de Forxiga par rapport au placebo (valeur p < 0,001). Globalement, le profil d'efficacité constaté avec l'administration de Forxiga le soir était comparable à celui observé avec l'administration le matin. Dans le groupe du matin, les variations du taux d'HbA1c ajustées selon le placebo étaient respectivement de - 0,54 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % (IC à 95 %) : - 0,84 %, - 0,24 %] et de - 0,66 % (IC à 95 % : - 0,96 %, - 0,36 %) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg. La variation de GPJ entre le début et la 24^e semaine était également statistiquement et cliniquement significative dans les deux groupes recevant Forxiga le matin (5 mg et 10 mg) par rapport au placebo, avec des réductions corrigées selon le placebo de -1,1 mmol/L (IC à 95 % : -1,7 mmol/L, - 0,5 mmol/L) et de -1,4 mmol/L (IC à 95 % : -2 mmol/L, - 0,8 mmol/L) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement.

La variation moyenne, ajustée selon le placebo, du poids corporel après 24 semaines dans les groupes ayant reçu 5 mg et 10 mg de Forxiga le matin n'était significative ni sur le plan statistique, ni sur le plan clinique : - 0,65 kg (IC à 95 % : -1,90 kg, 0,61 kg) et - 0,97 kg (IC à 95 % : -2,20 kg, 0,25 kg), respectivement. En raison de la procédure d'analyse séquentielle, la proportion de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7 % ajusté par rapport au départ dans les groupes de traitement par Forxiga comparativement au placebo n'était pas significative : 12,6 % dans le groupe Forxiga à 5 mg le matin et 19,2 % dans le groupe à 10 mg le matin.

Dans cette étude, les objectifs d'efficacité à long terme étaient de nature exploratoire, et il n'y a pas eu de vérification d'hypothèse. De plus, il est difficile d'interpréter les résultats d'efficacité exploratoires à court et à long terme de façon combinée, d'autant plus que des doses standards de metformine ont été ajoutées après la 24^e semaine chez tous les patients du groupe placebo qui n'avaient pas reçu de traitement de secours durant la phase à court terme. Néanmoins, ces données supplémentaires semblent appuyer le maintien de l'efficacité de Forxiga avec les doses de 5 mg et 10 mg. Dans le groupe d'administration le matin, à la semaine 102, la variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ était de - 0,70 % chez les patients recevant 5 mg de Forxiga, de - 0,61 % chez les patients recevant 10 mg de Forxiga, et de - 0,17 % chez les patients recevant le placebo. Ces résultats sont tirés d'une analyse longitudinale (à mesures répétées) excluant les données obtenues après un traitement de secours.

Ajout à la metformine en traitement d'association

L'étude MB102014 était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée versus placebo destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Forxiga (2,5 mg, 5 mg et 10 mg une fois par jour) en ajout à la metformine chez des adultes atteints de diabète de type 2. Après une période préliminaire de deux semaines sous placebo avec insu, 546 patients dont le taux d'HbA1c était ≥ 7 % et ≤ 10 % et qui prenaient une dose d'au moins 1500 mg de metformine par jour ont été répartis au hasard afin de recevoir 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de Forxiga, ou bien un placebo, en plus de leur dose habituelle de metformine. La conception de cette étude comprenait un critère d'évaluation primaire de l'efficacité sur 24 semaines, avec une prolongation de 78 semaines. Ce critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la variation entre le début de l'étude et la 24^e semaine du taux d'HbA1c avec RADO, excluant les données obtenues après un traitement de secours. Les critères secondaires étaient la variation de GPJ et de poids corporel dans la même période.

L'efficacité est étayée par les résultats obtenus, qui sont cliniquement et statistiquement (p < 0,0001) significatifs relativement au critère primaire. À la semaine 24, la variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ, ajustée selon le placebo, était de - 0,41 % (IC à 95% : - 0,61 %, - 0,21 %) et de - 0,54 % (IC à 95 % : - 0,74 %, - 0,34 %) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. À la semaine 24, la variation moyenne du GPJ par rapport au départ, ajustée selon le placebo, était de - 0,9 mmol/L (IC à 95 % : -1,3 mmol/L, - 0,5 mmol/L, p < 0,0001) et de -1 mmol/L (IC à 95 % : -1,4 mmol/L, - 0,6 mmol/L, p < 0,0001) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. La proportion moyenne de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7 % (le taux ciblé) à la semaine 24 était de 11,6 % (p < 0,05) et de 14,7 % (p < 0,05) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. On a constaté des différences statistiquement significatives (p < 0,0001) dans la variation moyenne de poids corporel entre le début et la semaine 24, ajustée selon le placebo, et ce, dans tous les groupes Forxiga : - 2,16 kg (IC à 95 % : - 2,81 kg, - 1,50 kg) dans le groupe à 5 mg et - 1,97 kg (IC à 95 % : - 2,63 kg, - 1,31 kg) dans le groupe à 10 mg.

Les objectifs d'efficacité à long terme étaient de nature exploratoire, mais ils semblent appuyer le maintien de l'efficacité. À la semaine 102, selon une analyse longitudinale (à mesures répétées) excluant les données obtenues après un traitement de secours, la variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ était de - 0,58 % chez les patients traités par Forxiga à 5 mg, de - 0,78 % chez les patients traités par Forxiga à 10 mg plus metformine, et de 0,02% chez les patients ayant reçu le placebo plus metformine. Il est toutefois difficile d'interpréter ces données en raison du grand nombre de traitements de secours administrés pendant l'étude, en particulier dans le groupe placebo (60 % dans le groupe placebo; 43,9 % dans le groupe Forxiga à 5 mg et 44 % dans le groupe Forxiga à 10 mg). L'échantillon de patients était ainsi moins représentatif que dans la population initiale de l'étude.

L'étude D1690C00004 était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée versus substance active destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Forxiga à 10 mg en ajout à la metformine par rapport au glipizide en ajout à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 pour qui le traitement par metformine seule offre un contrôle glycémique insuffisant. Après une période préliminaire de deux semaines sous placebo, 816 patients qui présentaient un taux d'HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 % et prenaient une dose d'au moins 1500 mg de metformine par jour ont été répartis au hasard afin de recevoir 5 mg de glipizide ou 2,5 mg de Forxiga. Leur dose a ensuite été augmentée sur une période de 18 semaines jusqu'à l'effet glycémique optimal (glycémie à jeun < 110 mg/dL, < 6,1 mmol/L) ou jusqu'à la dose maximale (jusqu'à 20 mg de glipizide et jusqu'à 10 mg de Forxiga) tolérée par les patients. À la fin de la période d'ajustement posologique, 87 % des patients traités par Forxiga avaient reçu la dose maximale de l'étude (10 mg), comparativement à 73 % des patients traités avec le glipizide (20 mg). La conception de l'étude prévoyait un paramètre primaire d'efficacité à 52 semaines avec une période de prolongation de 52 semaines afin de produire des données supplémentaires sur l'efficacité de manière exploratoire et sur l'innocuité. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la variation entre le début de l'étude et la 52^e semaine du taux d'HbA1c avec RADO. Les critères secondaires concernaient les effets sur le poids corporel, les événements hypoglycémiques et la réduction totale du poids corporel dans la même période.

D'après l'analyse primaire, Forxiga en ajout à la metformine est non inférieur au glipizide, comme le montre la variation moyenne du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 (- 0,52 % dans le groupe Forxiga et - 0,52 % dans le groupe glipizide), en appliquant la marge de non-infériorité prédéfinie de 0,35 %, car la limite supérieure de l'IC de 95 % de la variation moyenne par rapport au départ entre les groupes était 0.11 %. L'analyse primaire n'a pas été réalisée sur l'ensemble de données conforme au protocole (données les plus prudentes à utiliser pour les analyses de non-infériorité), mais les résultats de cette analyse primaire sur l'ensemble complet de données concordent avec ceux de l'analyse de sensibilité conforme au protocole, qui montrent une variation entre le début et la semaine 52 de - 0,55 % avec Forxiga et de - 0,56 % avec le glipizide (IC à 95 % : - 0,12 %, 0,12 %).

Les principaux critères secondaires d'efficacité concernaient l'effet sur le poids corporel, les événements hypoglycémiques et la réduction totale du poids corporel. Ces trois variables ont affiché des résultats plus favorables dans le groupe Forxiga que dans le groupe glipizide, ce qui n'est pas surprenant étant donné que les sulfonylurées sont associées à une prise de poids et à une hypoglycémie. Dans le groupe Forxiga, on a constaté une variation moyenne du poids corporel entre le début et la semaine 52 de - 3,22 kg, comparativement à une variation moyenne de + 1,44 kg dans le groupe glipizide. Au cours des 52 semaines d'étude, 39,7 % des patients du groupe glipizide ont connu au moins un épisode d'hypoglycémie, contre 3,4 % dans le groupe Forxiga. À la semaine 52, le pourcentage de patients qui présentaient une réduction du poids corporel d'au moins 5 % se montait à 33,3 % dans le groupe Forxiga (IC à 95 % : 28,7 %, 37,9 %), contre 2,5 % dans le groupe glipizide (IC à 95 % : 1,0 %, 4,0 %).

Les objectifs d'efficacité à long terme étaient de nature exploratoire, mais ils semblent appuyer le maintien de l'efficacité. À la semaine 104, selon une analyse longitudinale à mesures répétées, la variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ était de - 0,32 % chez les patients traités par Forxiga, et de 0,14 % chez les patients traités par glipizide.

Ajout à une sulfonylurée en traitement d'association (glymépiride)

L'étude D1690C00005 était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée versus placebo destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Forxiga (2,5 mg, 5 mg et 10 mg une fois par jour) en association avec le glimépiride (une sulfonylurée) chez des adultes atteints de diabète de type 2 et dont le contrôle glycémique était inadéquat. Au total, 597 patients dont le taux d'HbA1c était ≥ 7 % et ≤ 10 % et qui prenaient une dose d'au moins 4 mg de glimépiride par jour ont été répartis au hasard afin de recevoir 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de Forxiga, ou bien un placebo, en plus de leur dose habituelle de glimépiride. La conception de cette étude comprenait un critère d'évaluation primaire de l'efficacité sur 24 semaines, avec une prolongation de 24 semaines. Ce critère primaire d'efficacité était la variation entre le début de l'étude et la 24^e semaine du taux d'HbA1c avec RADO, en excluant les données obtenues après un traitement de secours. Les critères secondaires étaient la variation du GPJ, de la glycémie postprandiale après deux heures et du poids corporel dans la même période.

L'efficacité est étayée par des résultats statistiquement et cliniquement significatifs relativement au critère primaire pour les groupes Forxiga à 5 mg comme à 10 mg. À la semaine 24, la variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ, ajustée selon le placebo, était de - 0,49 % (p < 0,0001, IC à 95 % : - 0,67 %, - 0,32 %) et de - 0,68 % (p < 0,0001, IC à 95 % : - 0,86 %, - 0,51 %) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement.

À la semaine 24, la variation moyenne du GPJ par rapport au départ, ajustée selon le placebo, était de -1,1 mmol/L (p < 0,0001; IC à 95 % : -1,5 mmol/L, - 0,7 mmol/L) et de -1,5 mmol/L (p < 0,0001; IC à 95 % : -1,9 mmol/L, -1,1 mmol/L) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. La proportion moyenne (ajustée selon le placebo) de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7% (le taux ciblé) à la semaine 24 était de 17,3 % et de 18,7 % dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. Dans les deux groupes, on a observé des différences statistiquement significatives par rapport au placebo concernant la variation moyenne de poids corporel à la semaine 24 par rapport au départ. Les écarts de poids corporel ajustés selon le placebo étaient de - 0,84 kg (p = 0,0091, IC à 95 % : -1,7 kg, - 0,21 kg) et de -1,54 kg (IC à 95 % : -2,17 kg, - 0,92 kg) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement.

Les objectifs d'efficacité à long terme étaient de nature exploratoire, mais ils ajoutes un certain soutien à le maintien de l'efficacité. À la semaine 48, selon une analyse longitudinale (à mesures répétées) excluant les données obtenues après un traitement de secours, la variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ était de - 0,56 chez les patients traités par Forxiga à 5 mg plus glimépiride, de - 0,73 % chez les patients traités par Forxiga à 10 mg plus glimépiride, et de - 0,04 % chez les patients ayant reçu le placebo plus glimépiride.

Ajout à l'insuline en traitement d'association

L'étude D1690C00006 était une étude randomisée, à double insu et contrôlée versus placebo destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Forxiga (2,5 mg, 5 mg et 10 mg une fois par jour) en ajout à l'insuline, seule ou en association avec au maximum deux médicaments hypoglycémiants oraux chez des adultes atteints de diabète de type 2. Après une période de recrutement de deux semaines, 808 patients dont le taux d'HbA1c était ≥ 7,5 % et ≤ 10,5 % et qui suivaient une insulinothérapie stable avec au maximum deux hypoglycémiants oraux ont été répartis aléatoirement pour recevoir Forxiga (2,5 mg, 5 mg et 10 mg une fois par jour) ou bien un placebo en ajout à leur dose habituelle d'insuline et autres hypoglycémiants oraux, le cas échéant. L'insulinothérapie était jugée stable si elle était suivie depuis au moins huit semaines avant l'étude, avec une dose moyenne d'insuline injectable d'au moins 30 UI par jour. La conception de cette étude comprenait un critère d'évaluation primaire de l'efficacité sur 24 semaines, avec une prolongation de 80 semaines. Ce critère primaire d'efficacité était la variation entre le début de l'étude et la 24^e semaine du taux d'HbA1c avec RADO, en excluant les données obtenues après un traitement de secours. Les critères secondaires étaient la variation de GPJ et de poids corporel dans la même période. Dans cette étude, les patients ont utilisé divers produits à base d'insuline humaine. L'étude comportait des patients qui suivaient une multithérapie autre que l'insuline seule ou en association avec de la metformine, mais ces sujets n'étaient pas assez nombreux pour inclure cet emploi dans l'indication autorisée.

L'efficacité des doses de 5 mg et 10 mg de Forxiga est étayée par les résultats relatifs au critère primaire, qui sont statistiquement et cliniquement significatifs. À la semaine 24, la variation moyenne ajustée selon le placebo du taux d'HbA1c par rapport au départ était de - 0,52 % (p < 0,0001; IC à 95% : - 0,66 %, - 0,38 %) et de - 0,60 % (p < 0,0001; IC à 95 % : - 0,74 %, - 0,45 %) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. L'analyse par sous-groupe a révélé une interaction entre le traitement et le sous-groupe concernant le taux initial d'HbA1c. Ainsi, la dose de 10 mg de Forxiga était presque deux fois plus efficace chez les patients dont le taux initial d'HbA1c était > 9 % que chez les autres sujets dont le taux initial d'HbA1c était < 9 %. Aucune interaction notable n'a été observée dans les sous-groupes relativement à l'usage des hypoglycémiants oraux sur la variation moyenne ajustée selon le placebo du taux d'HbA1c à la semaine 24 par rapport au départ.

À la semaine 24, la variation moyenne du GPJ par rapport au départ ajustée selon le placebo (avec RADO, en excluant les données obtenues après augmentation de la dose d'insuline) était de - 1,2 mmol/L (non significative; IC à 95 % : - 1,7 mmol/L, - 0,7 mmol/L) et de - 1,4 mmol/L (p < 0,0001; IC à 95 % : - 1,9 mmol/L, - 0,9 mmol/L) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. Le pourcentage ajusté selon le placebo de patients ayant atteint une réponse glycémique, défini comme étant un taux d'HbA1c < 7 % à la semaine 24 (avec RADO, en excluant les données obtenues après augmentation de la dose d'insuline) était de 11,1 % (p < 0,05) et de 12,8 % (p < 0,05) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. La variation ajustée selon le placebo du poids corporel à la semaine 24 par rapport au départ (avec RADO, en excluant les données obtenues après augmentation de la dose d'insuline) était de - 1,00 kg (p < 0,0001, IC à 95 % : - 1,50 kg, - 0,50 kg) et de - 1,68 kg (p < 0,0001, IC à 95 % : - 2,19 kg, - 1,18 kg) dans les groupes Forxiga à 5 mg et à 10 mg, respectivement. Les résultats relatifs à la variation de poids corporel sont statistiquement significatifs à toutes les doses.

Utilisation chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale

L'efficacité de Forxiga dépend de la quantité de glucose filtrée par les glomérules rénaux, laquelle dépend du taux de filtration glomérulaire (TFG). Il est probable que de nombreux patients atteints de diabète de type 2 souffriront d'une atteinte rénale à un moment de leur vie, ce qui pourrait réduire l'efficacité et l'innocuité de Forxiga dans cette sous-population.

L'efficacité de Forxiga a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère [taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ≥ 60 et < 90 mL/min/1,73 m²] dans le cadre d'une analyse groupée de neuf études cliniques comptant un total de 2226 sujets. La variation moyenne du taux d'HbA1c par rapport au départ et la réduction moyenne du taux d'HbA1c corrigée selon le placebo à 24 semaines étaient de - 1,03 % et - 0,54 %, respectivement, pour Forxiga à 5 mg (n = 545) et de - 1,03 % et - 0,54 %, respectivement, pour Forxiga à 10 mg (n = 562).

Forxiga a été étudié auprès de 252 patients diabétiques (type 2) atteints d'une insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 et < 60 mL/min/1,73 m²) dans le cadre de l'étude MB102029, ainsi que 366 patients également atteints d'insuffisance rénale modérée dans une analyse groupée de neuf études cliniques. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les données sur l'efficacité n'ont pas montré d'amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c à la semaine 24 par rapport au placebo, coïncidant ainsi au mécanisme d'action de Forxiga qui dépend de la fonction rénale.

Les patients atteints d'insuffisance rénale grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²) n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique, étant donné que Forxiga n'est pas prévu d'être efficace dans cette population compte tenu de son mécanisme d'action rénal.

Forxiga est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (à savoir qui présentent un TFGe < 60 mL/min/1,73 m²).

Utilisation chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires

Les études D1690C00018 et D1690C00019 étaient des études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées versus placebo destinées à évaluer l'innocuité et l'efficacité de Forxiga à 10 mg une fois par jour chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire (MCV) établie, et dont l'équilibre glycémique était insuffisant malgré un traitement stable à base d'hypoglycémiants oraux et/ou d'insuline. Au total, 1876 patients présentant un taux d'HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 % et une MCV ont été répartis aléatoirement pour recevoir Forxiga à 10 mg ou le placebo en plus de leur traitement antidiabétique existant. Dans les deux études, les participants étaient atteints d'hypertension (96,2 %), de coronaropathies (75,9 %), d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) (20,1 %) et d'insuffisance cardiaque congestive (14,3 %). Les soins usuels prodigués pour traiter le diabète de type 2 chez les participants comprenaient l'insuline et les hypoglycémiants oraux, seuls ou en association. La conception des études comprenait un critère d'évaluation primaire de l'efficacité sur 24 semaines, et une période de prolongation de 80 semaines avec insu. Le critère primaire d'efficacité dans les deux études était la variation entre le début de l'étude et la 24^e semaine du taux d'HbA1c avec RADO. Le critère secondaire était la variation de poids corporel dans la même période. L'un des indicateurs secondaires était le paramètre de bénéfice clinique sur trois points, selon lequel les patients étaient classés comme répondant au traitement s'ils atteignaient une baisse absolue de 0,5 % ou plus du taux d'HbA1c par rapport au départ, une baisse relative de 3 % ou plus du poids par rapport au début, ainsi qu'une baisse absolue de 3 mmHg ou plus de la pression artérielle systolique en position assise par rapport au départ.

La supériorité de la dose de 10 mg de Forxiga par rapport au placebo a été démontrée dans les deux études. Les variations ajustées selon le placebo du taux d'HbA1c à la semaine 24 étaient de - 0,46 % (p < 0,0001, IC à 95 % : - 0,56 %, - 0,37 %) et de - 0,40 % (p < 0,0001, IC à 95 % : - 0,50 %, - 0,30 %) dans les études D1690C00018 et D1690C00019, respectivement. Dans les deux études, la baisse du taux d'HbA1c s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 52 et la semaine 104. La variation de proportion des sujets répondant au traitement selon le paramètre de bénéfice clinique sur trois points entre Forxiga à 10 mg et le placebo était statistiquement significative (p < 0,0001) à la semaine 24 dans les deux études, avec un taux de réponse ajusté en fonction du placebo similaire dans ces études (9,9 % dans l'étude D1690C00018 et 7 % dans l'étude D1690C00019). Durant le traitement à long terme, la proportion de patients remplissant les critères de réponse au traitement pour le paramètre de bénéfice clinique sur trois points était faible, mais plus élevée avec Forxiga qu'avec le placebo (taux de réponse ajustée selon le placebo : 5,7 % dans l'étude D1690C00018 et 7,4 % dans l'étude D1690C00019 à la semaine 52). Les intervalles de confiance à 95 % pour la comparaison du paramètre de bénéfice clinique sur trois points avec le placebo excluaient zéro à la semaine 52 dans les deux études, mais à la semaine 104 uniquement dans l'étude D1690C00018 et non l'étude D1690C00019.

Composition corporelle et densité minérale osseuse des patients atteints de diabète de type 2

La composition corporelle et la densité minérale osseuse ont été étudiées chez des sujets atteints de diabète de type 2 recevant Forxiga dans le cadre de l'étude D1690C00012. Dans cette étude de 24 semaines portant sur 182 patients, on a observé une plus forte réduction du poids corporel entre le début et la semaine 24 chez les patients prenant Forxiga à 10 mg et de la metformine (- 2,96 kg) que chez ceux qui recevaient un placebo et de la metformine (- 0,88 kg), ainsi qu'unlien important avec le sexe [plus grande perte pondérale chez les hommes (- 2,76 kg) que chez les femmes (- 1,22 kg)]. La variation de la masse grasse du corps entre le début et la semaine 24 a été de - 2,22 kg dans le groupe Forxiga et de - 0,74 kg dans le groupe placebo, la réduction en pourcentage de la masse grasse entre le début et la semaine 24 atteignant 1 % dans le groupe Forxiga, tandis qu'il y a eu peu de changement dans le groupe placebo, selon l'évaluation par absorptiométrie à rayons X en biénergie (DEXA). Dans une prolongation de cette étude jusqu'à la semaine 102, aucune variation de la densité minérale osseuse dans la colonne lombaire, le col du fémur ou la hanche totale n'a été observée dans l'un ou l'autre groupe de traitement (diminution moyenne < 0,5 % par rapport au départ dans toutes les régions anatomiques).

Analyse globale de l'efficacité

Globalement, on a constaté une amélioration statistiquement et cliniquement significative du taux d'HbA1c entre le début et la semaine 24 pour toutes les indications proposées avec les doses de 5 mg et 10 mg de Forxiga par rapport au placebo (valeurs ajustées selon le

placebo allant de - 0,40 % à - 0,68 %). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les données sur l'efficacité n'ont pas montré d'amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1c par rapport au placebo à la 24^e semaine, ce qui coïncide avec le mécanisme d'action rénal de Forxiga. On a également observé des différences statistiquement significatives sur le taux d'HbA1c en faveur de Forxiga à 10 mg par rapport au placebo à la semaine 24; cet avantage s'est maintenu jusqu'à la semaine 52 dans le cadre de deux études cliniques à grande échelle, randomisées et contrôlées par placebo menées auprès de patients présentant une maladie cardiovasculaire et dont le contrôle glycémique était insuffisant.

Après examen de la présentation, Santé Canada a modifié l'indication proposée par le promoteur dans la présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale concernant Forxiga (PDN, nº de contrôle 141791). L'indication d'utilisation en monothérapie a été révisée en fonction des énoncés standards pour les monographies de produit, selon lesquelles la metformine doit être envisagée en traitement de première intention, et Forxiga représentant un traitement de deuxième intention efficace après la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2. L'indication proposée d'emploi en association avec la pioglitazone a été retirée par précaution en raison de données qui semblent indiquer une augmentation du risque de cancer de la vessie avec cette substance (voir ci-dessous dans la section Innocuité clinique). L'indication d'emploi en association avec l'insuline a été modifiée de manière à inclure les associations étayées adéquatement par les données cliniques fournies.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Forxiga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Forxiga a été évaluée dans le cadre d'analyses groupées tirées de 21 études de phase IIb et III. Les données sur l'innocuité fournies dans la PDN de Forxiga (nº de contrôle 141791) ont été complétées par un rapport sur l'innocuité après 30 mois soumis par le promoteur ainsi que les études cardiovasculaires D1690C00018 et D1690C00019. En plus des études pivots et supplémentaires citées dans la section Efficacité clinique ci-dessus, la base de données sur l'innocuité comprend des données issues de 12 autres études ne portant pas directement sur les indications autorisées. Dans ces études, Forxiga a été utilisé en monothérapie et en association avec diverses substances, comme la pioglitazone et la sitagliptine.

La base de données sur l'innocuité compte 5936 patients ayant reçu Forxiga représentant une exposition moyenne (en excluant les données obtenues après un traitement de secours) de 330,1 jours et une exposition cumulative de 6247,2 années-patients, ainsi que 3403 patients de groupes témoins représentant une exposition moyenne (en excluant les données obtenues après un traitement de secours) de 296,5 jours et une exposition cumulative de 3637,6 années-patients (A-P). Le regroupement de données avec contrôle versus placebo (à court et à long terme) comprend 2026 patients ayant reçu Forxiga à 10 mg, représentant une exposition moyenne (en excluant les données obtenues après un traitement de secours) de 374,8 jours et une exposition cumulative de 2437,9 A-P, ainsi que 1956 patients ayant reçu un placebo représentant une exposition moyenne (en excluant les données obtenues après un traitement de secours) de 289,5 jours et une exposition cumulative de 2243,6 A-P.

Dans le regroupement de 12 études à court terme contrôlées par placebo, on a constaté une incidence globale d'événements indésirables (EI) de 61,9 % avec Forxiga à 5 mg et de 61,5 % avec Forxiga à 10 mg, contre 56,9 % dans le groupe placebo.

Durant le traitement par Forxiga à 5 mg ou à 10 mg, les événements indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) étaient les mycoses génitales féminines, la rhinopharyngite et les infections des voies urinaires. Chez les patients ayant reçu Forxiga à 5 mg et à 10 mg, les taux d'arrêt du traitement pour cause d'événement indésirable se montaient à 2,8 % et à 3,2 %, respectivement, contre 2,5 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents ayant causé l'arrêt du traitement chez au moins deux patients ayant reçu Forxiga à 10 mg étaient les atteintes rénales (0,8 %), la baisse de la clairance de créatinine (0,6 %), la hausse de la créatininémie (0,3 %), les infections des voies urinaires (0,2 %) et les mycoses vulvovaginales (0,1 %).

Au total, 10 manifestations indésirables graves (liées au traitement médicamenteux selon le chercheur) ont été constatées chez neuf patients dans l'ensemble des études à court terme et contrôlées par placebo : deux cas chez des patients sous Forxiga à 5 mg par jour (modification du transit intestinal, hypoglycémie), deux cas chez des patients recevant Forxiga à 10 mg par jour (constipation, syndrome de la coiffe des rotateurs) et six cas chez des patients recevant le placebo (thrombocytopénie, infarctus du myocarde aigu, cystite, pyélonéphrite, surdose et perte de conscience).

Affections malignes

Dans les données sur l'innocuité soumises dans la PDN initiale relative à Forxiga (nº de contrôle 141791), les cas de néoplasme de la thyroïde, du sein et de la vessie ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu Forxiga que dans les groupes témoins, bien que ces disproportions n'aient pas été statistiquement significatives. D'après les nouvelles données du rapport sur l'innocuité après 30 mois, la disproportion relative aux néoplasmes de la thyroïde n'est plus observable. Il reste toutefois une disproportion numérique quant aux cancers du sein et de la vessie.

Cancer du sein

Dans le rapport sur l'innocuité après 30 mois, 12 cas de cancer du sein ont été rapportés parmi les 2693 femmes ayant reçu Forxiga (0,45 %), et trois cas parmi les 1439 femmes des groupes témoins (0,21 %). D'après ces données, le taux d'incidence de cancer du sein chez les femmes recevant Forxiga est de 400 sur 100000 A-P (IC à 95 % : 210, 700), contre 190 sur 100000 A-P (IC à 95 % : 40, 560) dans le groupe témoin, soit un ratio du taux d'incidence de 2,47 entre Forxiga et le groupe témoin (IC à 95 % : 0,64, 14,1). Dans les données actualisées fournies dans le rapport sur l'innocuité après 30 mois, qui montre une exposition plus élevée au médicament, on constate que la disproportion numérique liée aux cas de cancer du sein chez les patientes ayant reçu Forxiga a fortement diminué par rapport à la soumission initiale, y compris 9 cas de cancer du sein rapportés parmi les femmes traitées avec dapagliflozine et aucun cas parmi les femmes traitée avec placebo. Au total, 10 cas de cancer du sein sur les 12 constatés dans le groupe Forxiga sont apparus dans les 12 mois suivant le début du traitement, dont deux cas dans les deux premiers mois; ce qui semble réfuter la probabilité d'un lien de causalité directe avec Forxiga. Au vu de l'ensemble des données, on estime que les disproportions numériques observées dans les cas de cancer du sein constituent un risque à surveiller dans le cadre des études post-commercialisation en cours.

Cancer de la vessie

Dans le rapport sur l'innocuité après 30 mois, 10 cas de cancer de la vessie ont été rapportés parmi les 6045 patients ayant reçu Forxiga (0,17 %) après une exposition de 6744 A-P, et un cas parmi les 3512 sujets des groupes témoins (0,03 %) après une exposition de 3956 A-P. Ces résultats correspondent à un taux d'incidence de 148 manifestations de cancer de la vessie sur 100000 A-P chez les sujets ayant reçu Forxiga et de 25 manifestations sur 100000 A-P dans le groupe témoin, et à un ratio du taux d'incidence du cancer de la vessie de 6,11 entre Forxiga et le groupe témoin (IC à 95 % : 0,83, 272). Ainsi, après l'exposition supplémentaire montrée dans le rapport sur l'innocuité après 30 mois, la disproportion dans le nombre de cancers de la vessie n'a pas diminué. Parmi les 10 cas de cancer de la vessie rapportés chez les patients ayant reçu Forxiga, cinq sont apparus dans les six premiers mois de traitement, un autre dans les six mois suivants, deux entre 12 et 18 mois suivant le début du traitement, et les deux derniers entre 18 et 24 mois de traitement. Ces délais sont courts pour l'apparition de nouveaux cancers, en particulier si l'on tient compte de la longue période de latence généralement associée au cancer de la vessie. Les patients atteints présentaient pour la plupart des facteurs de risque pour ce type de cancer : antécédents de tabagisme, âge avancé, sexe masculin, signes d'hématurie au recrutement ou peu après, lesquels pourraient signifier la présence de tumeurs préexistantes. Bien que cette disproportion ne soit pas statistiquement significative, on ne peut pas l'ignorer compte tenu de l'importante différence entre le nombre de cancers de la vessie chez les patients ayant reçu Forxiga et dans les groupes témoins (ratio du taux d'incidence supérieur à 5-6), de la stabilité de cette disproportion avec le temps et du fait que les résultats concernent près de 10000 patients et plus de 10000 années-patients d'exposition dans le cadre d'essais cliniques (les facteurs de risque de cancer de la vessie étant répartis de façon équilibrée entre les groupes). Par conséquent, l'incidence accrue de cancers de la vessie a été clairement décrite dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Forxiga, et il est recommandé de ne pas utiliser ce produit chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie. Par mesure de précaution, l'emploi concomitant de Forxiga et de la pioglitazone ne sera pas inclus dans l'indication, et une mise en garde contre cet emploi sera ajoutée dans la monographie de produit de Forxiga, au vu des données cliniques, non cliniques et épidémiologiques actuelles suggérant que la pioglitazone comporte des risques accrus de cancer de la vessie. Le promoteur s'est engagé à poursuivre l'évaluation des risques de cancer de la vessie associés à Forxiga après sa mise sur le marché au moyen d'une surveillance indépendante des cas de cancer de la vessie dans une étude en cours à grande échelle sur les paramètres cardiovasculaires.

Déplétion volémique

Les événements indésirables dus à une déplétion volémique intravasculaire (hypotension, hypotension orthostatique, syncope, déshydratation) ont été rapportés plus souvent chez les patients recevant Forxiga que ceux recevant le placebo, cet effet était observable dans les deux premières semaines de traitement. L'augmentation des risques a touché principalement les patients de 65 ans et plus, ceux qui prennent des diurétiques de l'anse et ceux dont le TFGe est < 60 mL/min/1,73 m². Ces constatations sont décrites dans la monographie de produit de Forxiga, notamment dans les sections Mises en garde et précautions et Posologie et administration. Il est conseillé de ne pas administrer Forxiga aux patients montrant des signes de déplétion volémique, de remédier à toute déplétion volémique avant d'administrer le produit, et de faire preuve de prudence en cas de maladies intercurrentes pouvant causer une déplétion volémique. La prudence est également de mise chez les personnes âgées, les patients sous antihypertenseurs (en particulier les diurétiques de l'anse) et en cas d'antécédents d'hypotension ou de maladie cardiovasculaire.

Atteinte de la fonction rénale

Forxiga s'accompagne d'une baisse proportionnelle à la dose du TFGe et d'une augmentation de la créatinine. Les événements indésirables rénaux correspondant à une atteinte de la fonction rénale due à Forxiga étaient plus fréquents chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFGe < 60 mL/min/1,73 m²) que chez ceux atteints d'une insuffisance nulle ou légère. De plus, étant donné que les études n'ont montré aucun effet cliniquement pertinent ou bénéfique notable sur le taux d'HbA1c avec Forxiga chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, ce produit est contre-indiqué dans cette population.

La monographie de produit comporte une description des effets de Forxiga sur les reins dans les sections Mises en garde et précautions et Posologie et administration. On y indique également que la fonction rénale doit être évaluée avant d'initier un traitement et surveillée régulièrement pendant le traitement, et que le traitement doit être arrêté si le TFGe devient inférieur à 60 mL/min/1,73 m².

Infections génitales et infections des voies urinaires

Les infections génitales étaient beaucoup plus fréquentes chez les patients recevant Forxiga que chez ceux recevant un placebo. Par rapport au placebo, leur incidence était six à sept fois plus élevée chez les femmes et 16 à 17 fois plus élevées chez les hommes, avec des taux de récidive pratiquement deux fois plus importants. Les événements les plus courants étaient la mycose vulvovaginale chez les femmes et la balanite chez les hommes. Cette information figure dans les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables de la monographie de produit de Forxiga.

Les infections des voies urinaires étaient également plus fréquentes chez les patients recevant Forxiga que chez ceux recevant un placebo, et touchaient plus souvent chez les femmes que les hommes. L'incidence d'infections était 1,4 fois plus élevée pour les deux sexes. Les infections récidivantes étaient aussi plus fréquentes avec Forxiga qu'avec le placebo. Aucun signe de risque accru de complication ou d'infection des voies supérieures (pyélonéphrite) n'a été observé.

Hypoglycémie

Lorsque Forxiga était administré en monothérapie ou en ajout à des agents qui ne sont généralement pas associés à une hypoglycémie importante, comme la metformine, les taux d'épisodes hypoglycémiques étaient comparables entre Forxiga et les agents de comparaison. Toutefois, en ajout à l'insuline ou à des sécrétagogues de l'insuline (comme les sulfonylurées), Forxiga était associé à une augmentation du risque d'épisodes d'hypoglycémie. Ces renseignements sont décrits dans les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables de la monographie de produit de Forxiga.

Hémoconcentration

Les taux d'hémoglobine et d'hématocrite augmentent avec l'administration de Forxiga, ce qui correspond à la réduction du volume intravasculaire. Aucun signe clair d'augmentation des événements thromboemboliques n'a été observé avec Forxiga; toutefois, on recommande la prudence dans la monographie de produit concernant l'emploi de Forxiga chez les patients qui présentent un taux élevé d'hématocrite ou d'hémoglobine préexistant.

Événements indésirables hépatiques

D'après la base de données actualisée fournie dans le rapport sur l'innocuité après 30 mois, aucune disproportion nette n'a été observée concernant les événements indésirables ou les valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique (augmentation des transaminases et de la bilirubine) entre les patients ayant reçu Forxiga par rapport à ceux ayant reçu un placebo. On a relevé une divergence dans les événements indésirables graves (EIG) : 7 patients sur 5936 (0,1 %) dans le groupe Forxiga total contre 1 patient sur 3403 (< 0,1 %) dans le groupe témoin ont rapporté des EIG; toutefois, les événements constatés ne correspondaient pas à une atteinte du foie due au médicament.

Fractures osseuses

Dans le programme clinique global sur Forxiga, aucune augmentation du risque de fracture n'a été relevée. Cependant, dans l'étude MB102029, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFGe < 60 mL/min/1,73 m²), on a constaté une augmentation visible proportionnelle à la dose du risque de fracture chez les patients sous Forxiga à 5 mg et 10 mg par rapport au placebo, bien que le nombre d'événements ait été trop faible pour être statistiquement significatif. Dans la population générale de patients, Forxiga n'a eu aucun effet net sur la densité minérale osseuse mesurée sur trois sites. En ce qui concerne les marqueurs biochimiques osseux, seuls le phosphate sérique et l'hormone parathyroïdienne ont affiché des changements systématiques (augmentation) avec le traitement par Forxiga. Forxiga est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Innocuité cardiovasculaire

Dans une étude croisée à double insu, randomisée, contrôlée versus placebo et témoin positif, des doses orales uniques de dapagliflozine de 20 mg et de 10 mg n'ont pas eu d'effet cliniquement ou statistiquement significatif sur l'intervalle QTc, l'intervalle QRS, l'intervalle PR ou le rythme cardiaque chez des sujets sains (n = 36).

Le promoteur a fourni des analyses actualisées des événements cardiaques majeurs pour les études de phase II/III comparant Forxiga à 5 mg et 10 mg au placebo, d'après le rapport sur l'innocuité après 30 mois et les études D1690C00018 et D1690C00019 groupées menées chez des patients diabétiques atteints d'une maladie cardiovasculaire. La limite supérieure de l'IC à 95 % de 1,8 a été exclue pour les paramètres composites des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), les EICM accompagnés d'une hospitalisation pour angine de poitrine instable avec les deux doses combinées et pour chaque dose séparément, avec des rapports des risques (« hazard ratios ») inférieurs à 1 favorables pour les deux paramètres composites dans les deux groupes de dosage. Les résultats concernant les éléments d'EICM ont révélé un risque relatif favorable ou neutre pour la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde.

Le promoteur a pris un engagement post-commercialisation afin de soumettre les résultats d'une étude en cours sur les paramètres cardiovasculaires. Le promoteur s'est également engagé à poursuivre l'évaluation du risque de cancer de la vessie lié à Forxiga après sa mise sur le marché à l'aide de cette même étude.

Forxiga est lié à une hausse du taux moyen de lipoprotéines de basse densité C (LDL-C), des taux de cholestérol et des taux de lipoprotéines de haute densité C (HDL-C). Le taux d'événements indésirables liés à une dyslipidémie était également plus élevé chez les patients recevant Forxiga que ceux recevant un placebo.

La monographie de produit comporte une description de l'augmentation des taux de LDL associée à Forxiga dans la section Mises en garde et précautions, et l'on y recommande une surveillance adéquate.

Dose de départ de Forxiga

Après avoir examiné le rapport sur l'innocuité après 30 mois et la période de prolongation des études D1690C00018 et D1690C00019, Santé Canada a déterminé qu'une dose de départ de 5 mg devrait être recommandée pour tous les patients commençant un traitement par Forxiga.

Les données tirées des études cliniques ont établi que la dose de 5 mg de Forxiga offre un avantage glycémique cliniquement pertinent. La dose de 10 mg de Forxiga offre un meilleur contrôle de la glycémie, mais elle cause également une glycosurie, une diurèse osmotique et une déplétion volémique intravasculaire plus importantes que la dose de 5 mg, comme le montre l'incidence accrue d'événements indésirables dus à une déplétion volémique observée avec la dose de 10 mg.

Le promoteur avait suggéré auparavant qu'une dose de départ de 5 mg serait appropriée chez les patients à risque de déplétion volémique, mais Santé Canada estime qu'il serait difficile de distinguer précisément les patients présentant des risques d'hypovolémie et que la majorité des patients entreraient sûrement dans cette catégorie. Ainsi, on a constaté davantage d'événements indésirables liés à une déplétion volémique due à Forxiga chez les patients de plus de 65 ans. Or, en 2008, cette tranche d'âge représentait 46,8 %, soit près de la moitié des personnes diabétiques au Canada. Si l'on ajoute les patients sous diurétiques de l'anse (et probablement d'autres) et les patients présentant un risque accru d'hypovolémie, il devient évident que la sélection des patients devant commencer le traitement par une dose de 5 mg serait difficilement réalisable.

Par conséquent, le traitement par Forxiga débutera par une dose de 5 mg pour tous les patients, avec augmentation progressive de la dose chez ceux qui ont besoin d'une maîtrise plus rigoureuse de la glycémie, en contrôlant attentivement le volume intravasculaire du patient. Santé Canada a demandé au promoteur de déposer une nouvelle présentation pour la formulation de Forxiga à 5 mg et de modifier la monographie de produit en conséquence.

Délivrance d'un avis de non-conformité et d'un avis d'insuffisance, et réponses à ceux-ci

Durant l'examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale relative à Forxiga (nº de contrôle 141791), un avis de non-conformité (ANC) a été émis au promoteur le 11 janvier 2012, car les renseignements fournis ne permettaient pas d'effectuer une analyse adéquate des risques et avantages. Les problèmes d'innocuité majeurs suivants ont été relevés :

1. Le promoteur a informé Santé Canada qu'il comptait soumettre des données supplémentaires sur l'innocuité en réponse à la demande d'un organisme de réglementation étranger, y compris des données provenant de deux études à grande échelle menées auprès de patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé (les études D1690C0018 et D1690C0019). Ces données offrent de l'information importante sur l'innocuité dans une population à haut risque qui concerne également le diabète de type 2. Par conséquent, Santé Canada a jugé que l'examen de ces renseignements était essentiel pour pouvoir évaluer adéquatement le profil avantages/risques de Forxiga.
2. Dans le dossier de données initial, on avait relevé une disproportion dans le nombre de cas de cancer de la vessie constaté entre les patients recevant Forxiga et ceux des groupes témoins. Les données précliniques n'ont laissé paraître aucun problème lié au cancer de la vessie chez les animaux, et les données fournies étaient insuffisantes pour évaluer adéquatement le risque d'apparition d'un cancer de la vessie chez l'humain. Une vigilance toute particulière est requise, puisque Forxiga est le premier médicament de sa classe avec un mode d'action impliquant l'appareil génito-urinaire.
3. Dans le programme clinique relatif à Forxiga, on avait relevé une disproportion dans le nombre de cas de cancer du sein constaté entre les femmes recevant Forxiga et celles appartenant aux groupes témoins. Au total, neuf cas de cancer du sein ont été relevés parmi les femmes recevant Forxiga, alors qu'aucun cas n'a été relevé dans les groupes de comparaison. L'analyse exploratoire n'a montré aucune différence statistiquement significative entre le nombre de cas de cancer du sein rapporté chez les femmes recevant Forxiga et le nombre normal dans la population générale, mais on a jugé que cette analyse était limitée.
4. On a relevé un cas d'hépatite pouvant être lié à une atteinte de la fonction hépatique due au médicament chez un patient ayant reçu Forxiga. Dans les discussions qui ont suivi avec Santé Canada, le promoteur a indiqué que depuis la soumission de la PDN, huit nouveaux cas remplissant les critères d'une atteinte hépatique étaient apparus, dont un cas supplémentaire d'hépatite chez un patient recevant Forxiga, jugé par le chercheur comme étant lié au médicament à l'étude. On a remarqué une disproportion dans le pourcentage de patients recevant Forxiga et ceux des groupes témoins qui présentaient des valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique. De plus, le taux d'événements indésirables graves de cholélithiase était légèrement plus élevé chez les patients recevant Forxiga. Les données non cliniques montrent que Forxiga présente un risque faible d'atteinte hépatique intrinsèque chez l'humain, mais Santé Canada a observé que les tests non cliniques ne permettent pas de prévoir certains types d'hépatotoxicité idiosyncrasique chez l'humain.
5. La méta-analyse des EICM présentée avec les données initiales englobait une grande proportion de patients recevant des doses sous-thérapeutiques. Ces données ne laissaient paraître aucun risque accru d'EICM, mais les différents éléments du paramètre composite affichaient des tendances opposées, avec une baisse non significative de la mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde avec Forxiga à 10 mg par rapport au témoin, mais une augmentation non significative des accidents vasculaires cérébraux avec cette même dose par rapport au témoin.
6. En raison des autres disproportions et tendances relevées dans son examen initial, Santé Canada a également demandé des données supplémentaires sur les suivants :
   1. Données actualisées sur les fractures osseuses d'après les études groupées actualisées sur l'innocuité clinique disponibles à cette date, ainsi que les résultats à long terme concernant la densité minérale osseuse.
   2. Données actualisées sur les cancers de la thyroïde.
   3. Renseignements pertinents supplémentaires pour appuyer l'efficacité et l'innocuité de la dose de 5 mg dans la population pour laquelle elle est proposée comme dose de départ.
   4. Données actualisées sur l'innocuité rénale d'après les études groupées actualisées sur l'innocuité clinique disponibles à cette date, y compris l'incidence d'atteinte et d'insuffisance rénale et d'augmentation de la créatininémie.
   5. Analyses supplémentaires établissant le lien entre la protéinurie au départ et l'efficacité de Forxiga.

Le promoteur a alors retiré sa PDN (nº de contrôle 141791), car il lui fallait du temps supplémentaire pour traiter les problèmes relevés dans l'ANC. La présentation de drogue a été soumise de nouveau le 7 décembre 2012, sous le numéro de contrôle 160877. Au cours du nouvel examen, Santé Canada a relevé des lacunes dans le dossier de données, les études cliniques menées auprès de patients atteints de diabète et d'hypertension, et les populations d'intérêt dans les analyses de l'innocuité cardiovasculaire n'a pas été fourni. Par conséquent, un avis d'insuffisance (AI) a été émis le 27 septembre 2013 relativement à Forxiga. Santé Canada a exigé les renseignements complémentaires suivants :

1. Les annexes du rapport sur l'innocuité après 30 mois, qui étaient souvent citées dans le corps du rapport;
2. Les études incluses dans les analyses groupées de l'innocuité qui n'avaient pas été fournies à Santé Canada, et notamment les études menées en Asie sur le traitement en monothérapie MB102054 et D1692C00006;
3. Les études MB102073 et MB102077, toutes deux menées auprès de patients diabétiques atteints d'hypertension traités par Forxiga. Ces études étaient destinées à examiner l'effet de Forxiga sur la pression artérielle et le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 dont l'hypertension n'était pas maîtrisée adéquatement. L'étude MB102073 comptait des patients diabétiques et hypertendus qui suivaient une dose stable préexistante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA). L'étude MB102077 comptait des patients diabétiques et hypertendus qui suivaient un traitement antihypertenseur préexistant en plus d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA. Le promoteur a précisé que ces études faisaient partie des principaux essais supplémentaires achevés depuis le résumé initial de l'innocuité clinique. Ces études sont particulièrement intéressantes du fait que l'hypertension est une comorbidité courante du diabète de type 2 et que ces patients présentent des risques très élevés de maladie cardiovasculaire. Elles sont donc très pertinentes en vue de l'analyse de l'innocuité cardiovasculaire du produit. Les inhibiteurs de l'ECA et les ARA sont des substances couramment utilisées pour traiter l'hypertension chez les patients atteints de diabète de type 2, et les inhibiteurs d'ECA sont fréquents chez les diabétiques présentant une néphropathie en découlant (protéinurie);
4. Des sommaires généraux actualisés sur l'innocuité et l'efficacité;
5. Une argumentation en vue de conserver l'indication proposée de Forxiga en ajout à la pioglitazone compte tenu de son retrait d'une présentation en Europe en raison des risques de cancer de la vessie potentiellement liés à cette association.

Dans sa réponse, le promoteur a fourni les renseignements complémentaires exigés par Santé Canada, a retiré l'indication proposée de Forxiga en ajout à la pioglitazone et a modifié la monographie de produit de Forxiga. L'évaluation de Santé Canada des renseignements fournis est présentée dans les sections ci-dessus.

Analyse globale de l'innocuité

La monographie de produit approuvée de Forxiga présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Tous les problèmes d'innocuité, y compris les incertitudes, ont été pris en compte dans la monographie de produit de Forxiga. On y décrit le potentiel de risque accru de cancer de la vessie, on déconseille l'emploi de Forxiga chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie et, par mesure de précaution, l'administration concomitante de Forxiga et de la pioglitazone n'est pas indiquée en raison du risque apparent de cancer de la vessie lié à la pioglitazone. Le risque d'événement lié à une déplétion du volume intravasculaire est bien décrit dans la monographie de produit, avec notamment une recommandation de ne pas administrer le produit aux patients présentant des signes de déplétion volémique, de remédier à toute déplétion volémique avant d'administrer Forxiga et de faire preuve de prudence en cas de maladie intercurrente pouvant causer une déplétion volémique, chez les patients âgés, chez les personnes sous antihypertenseurs et chez ceux qui présentent des antécédents d'hypotension ou de maladie cardiovasculaire. Compte tenu du manque d'effet bénéfique significatif de Forxiga sur le taux d'HbA1c et des problèmes d'innocuité chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, l'emploi du produit est contre-indiqué dans cette population. On conseille dans la monographie de produit d'évaluer la fonction rénale avant d'entamer le traitement et de surveiller régulièrement la fonction rénale et d'arrêter le produit si le TFGe devient inférieur à 60 mL/min/1,73 m². La prudence est également de mise chez les patients qui présentent un taux d'hématocrite ou d'hémoglobine préexistant élevé.

 

La Direction des produits de santé commercialisés a jugé que le plan de gestion des risques était acceptable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Forxiga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.