Sommaire des motifs de décision portant sur Tafinlar

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tafinlar est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Tafinlar

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Tafinlar

Mise à jour : 2023-04-05

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Tafinlar, un produit dont l'ingrédient médicinal est dabrafénib (sous forme de mésylate de dabrafénib). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identifications numériques de drogues (DIN) :

  • DIN 02409607 - 50 mg dabrafénib, gélule, administration orale
  • DIN 02409615 - 75 mg dabrafénib, gélule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 256550 2021-09-10 Délivrance d’un AC 2022-07-26 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour le PM avec les données de l'étude COMBI-APlus. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré.
SPDN No 255279 2021-07-30 Délivrance d’un AC 2021-12-08 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP afin de refléter les directives révisées sur la prise en charge de la pyrexie. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 245834 2020-10-29 Délivrance d’un AC 2021-03-19 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 232721 2019-10-24 Délivrance d’un AC 2020-09-11 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour le PM avec les données de suivi de l'étude MEK115306. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré.
PM No 231496 2019-09-10 Délivrance d’une LNO 2019-12-11 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 223526 2019-01-09 Délivrance d’une LNO 2019-04-12 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 213581 2018-02-09 Délivrance d'un AC
2018-09-21
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une nouvelle indication: Tafinlar (dabrafenib), en association avec le tramétinib, est indiqué comme traitement adjuvant pour les patientes atteints d'un mélanome de stade III avec une mutation BRAF V600, à la suite d'une résection. Sommaire de décision réglementaire publié.
PM Nº 213867 2018-02-21 Délivrance d'une LNO
2018-06-19
Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour l'MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Toxicologie de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 210753 2017-10-30 Délivrance d'un AC
2018-05-18
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour élargir l'indication, jumelé au trametinib pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon métastatique non à petites cellules (CPNPC) présentant une mutation du gène BRAF V600. Sommaire de décision réglementaire publié.
PM Nº 207771 2017-07-21 Délivrance d'une LNO
2017-10-05
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 202556 2017-02-06 Délivrance d'une LNO
2017-06-09
Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour l'MP. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 199381 2016-10-18 Délivrance d'un AC
2017-05-16
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une nouvelle indication : En association avec le tramétinib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique exprimant une mutation du gène BRAF V600 chez les patients dont la maladie a progressé après une thérapie à action générale. Sommaire de décision réglementaire publié.
PM Nº 197867 2016-08-23 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-12-07
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, et la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409607) Sans objet Date de la première vente :
2016-09-27
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
RPEAR-C Nº 189304 2015-11-05 Déposée
2016-06-20
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : AC-C. RPEAR-C nº 4 pour la période allant du 2015-02-27 au 2015-08-26. Aucune autre mesure n'était requise.
SPDN-C Nº 185149 2015-06-05 Délivrance de l'AC
2016-05-13
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. Les comptes rendus définitifs de trois études cliniques ont été présentés afin de confirmer les avantages cliniques de Tafinlar, utilisé en association avec le trametinib, pour le traitement des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Les résultats des études MEK115306, MEK116513 et BRF113220 ont été présentés. À la lumière des résultats présentés, les sections Mises en garde et précautions, Réactions indésirables et Posologie et administration de la monographie de produit ont été modifiées, et les changements correspondants ont été apportés dans la Partie III : Renseignements pour le consommateur. Dans l'ensemble, les résultats d'efficacité présentés confirment que l'association Tafinlar-trametinib procure une réponse clinique avantageuse dans le traitement indiqué et prolonge la survie. Le profil avantages/risques de l'association Tafinlar-trametinib dans le traitement des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable exprimant une mutation V600 du gène BRAF demeure positif. Un Avis de conformité a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409615) Sans objet Date de la première vente :
2016-05-04
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 190124 2015-12-02 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-03-10
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit avec des renseignements sur l'innocuité après la mise en marché. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la monographie de produit. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
RPEAR-C Nº 184534 2015-05-12 Déposée
2015-10-06
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Le RPEAR-C comprend la période du 2014-08-27 au 2015-02-26. Après l'examen préliminaire, on recommande l'examen des renseignements avec le prochain RPEAR-C qui sera présenté.
PDN Nº 185362 2015-06-12 Délivrance d'un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C
2015-07-31
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit [c'est-à-dire (c.-à.-d.) le nom du promoteur] de GlaxoSmithKline Inc. à Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Avis de conformité délivré en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C.
PM Nº 183907 2015-04-21 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2015-07-29
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du préavis de modification, des changements ont été apportés aux sections Mises en garde et précautions, Réactions indésirables, et Posologie et administration. Aussi, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
SPDN Nº 162438 2013-02-11 Délivrance de l'AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C
2015-03-06
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour étayer l'utiliser de Tafinlar en association avec du tramétinib pour le traitement des patients atteints d'un mélanome métastatique ou inopérable exprimant une mutation V600 du gène BRAF. Le promoteur avait initialement fourni des données sur l'innocuité et l'efficacité du traitement d'association provenant d'une étude de phase I/II. Par suite de la délivrance d'un avis de non-conformité, le promoteur a soumis des données provenant d'une étude de phase III randomisée et à double insu montrant que le traitement d'association produit une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) et du taux de réponse globale par rapport à l'utilisation de Tafinlar seul. Le faible degré de bénéfice sur la SSP n'est pas considéré comme une preuve d'efficacité, mais combiné à l'amélioration du taux de réponse globale et à la tendance à l'amélioration de la survie globale observée, on estime qu'il est néanmoins prometteur pour l'association de Tafinlar et de tramétinib.

Il existe des risques supplémentaires ainsi qu'une augmentation de l'incidence de certains événements indésirables liés à la monothérapie observés avec le traitement d'association, tandis que l'incidence de carcinome épidermoïde cutané et d'hyperkératose est moins élevée, et que la modification de l'étiquetage dans la monographie de produit (MP) de Tafinlar aidera les prescripteurs à gérer et atténuer les risques. Après examen, l'indication de Tafinlar a été élargie afin d'inclure le traitement d'association susmentionné, et les sections suivantes de la MP ont été modifiées en conséquence : encadré des Mises en garde et précautions importantes, Mises en garde et précautions, Effets secondaires, Posologie et administration et partie III : Renseignements pour le consommateur.

Santé Canada a délivré un avis de conformité en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation pour la nouvelle indication a été émise sous certaines conditions.
PM Nº 175143 2014-05-29 Délivrance d'une Lettre de non-opposition;
2014-09-10
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité afin de mettre à jour les sections Mises en garde at précautions, Effets indésirables et Interactions médicamenteuses de la monographie de produit. Aussi, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02409607, 02409615) Sans objet Date de la première vente :
2013-08-28
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 157590 2012-07-31 Délivrance d'un AC
2013-07-16
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tafinlar

SMD émis le : 2013-10-09

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tafinlar.

Dabrafénib (sous forme de mésylate de dabrafénib), 50 mg et de 75 mg, Gélules, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02409607 - gélule de 50 mg
  • 02409615 - gélule de 75 mg

GlaxoSmithKline Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 157590

 

Le 16 juillet 2013, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Tafinlar.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Tafinlar a un profil avantages/risques favorable en tant que monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600. Une analyse validée est requise pour déterminer le statut de mutation BRAF V600.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Tafinlar, un inhibiteur de la protéine kinase BRAF, a été autorisé en tant que monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600. Une analyse validée est requise pour déterminer le statut de mutation BRAF V600. Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome à gène BRAF de type sauvage.

L'indication a été mise à jour durant le processus d'examen à l'aide des renseignements suivants :

  • L'efficacité de la monothérapie par Tafinlar est fondée sur les résultats relatifs au taux global de réponse et à la survie sans progression. Les études n'ont montré aucun allongement de la survie globale ni aucune amélioration de la qualité de vie avec Tafinlar.
  • Les données cliniques soutenant l'efficacité du Tafinlar chez les patients présentant des mutations BRAF V600K sont limitées, et les études de phases II ont révélé un taux de réponse moins important chez les patients présentant la mutation BRAF V600K que ceux présentant la mutation BRAF V600E. On ne dispose d'aucune donnée sur les mutations BRAF V600 moins courantes.
  • La monothérapie par Tafinlar n'a pas été étudiée chez les patients ayant déjà reçu un traitement à l'aide d'inhibiteurs de BRAF.

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Tafinlar est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au dabrafénib, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Tafinlar a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Tafinlar, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Tafinlar (50 mg et 75 mg de dabrafénib, sous forme de mésylate de dabrafénib) est offert sous forme de gélule. En plus de l'ingrédient médicinal, la gélule contient du dioxyde de silice colloïdal, du stéarate de magnésium et de la cellulose microcristalline. L'enveloppe de la gélule contient de l'hypromellose, de l'oxyde de fer rouge et du dioxyde de titane. L'encre d'imprimerie contient de l'oxyde de fer noir, de la laque et du propylène-glycol.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Tafinlar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Tafinlar a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Tafinlar a un profil avantages/risques favorable pour le traitement en monothérapie (avec un seul agent) des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600.

Le mélanome cutané est la forme la plus agressive de cancer de la peau. Les options de traitement systématique en cas de mélanome non résécable ou métastatique sont la chimiothérapie cytotoxique, l'immunothérapie (notamment au moyen de l'interleukine 2 et de l'ipilimumab) et, pour les mélanomes présentant une mutation BRAF V600, le vémurafénib. Tafinlar est le deuxième inhibiteur de BRAF à obtenir une autorisation pour traiter les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600. Zelboraf (vémurafenib), un autre inhibiteur de BRAF, a reçu un Avis de conformité (AC) en février 2012.

L'autorisation de mise sur le marché repose sur l'étude pivotale BRF113683. Cette étude de phase III ouverte et randomisée portait sur 250 patients naïfs de traitement atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600E. Le promoteur a fourni des données à l'appui sur l'innocuité et l'efficacité provenant de deux études de phase II, portant également sur des patients atteints d'un mélanome présentant la deuxième mutation BRAF la plus courante, à savoir V600K, ainsi que sur des patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF métastatique touchant le cerveau.

Dans l'étude pivotale de phase III, on a constaté chez les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600E qui ont reçu Tafinlar des améliorations pertinentes sur le plan clinique et significatives sur le plan statistique concernant la survie sans progression (SSP) par rapport aux patients ayant reçu de la dacarbazine (DTIC). Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 70 % par rapport au DTIC. Dans tous les sous-groupes (sexe, âge, taux faibles et élevés de lacticodés hydrogénase, mélanome non résécable de stade III ou M1c), on a observé un avantage constant en matière de SSP de la même ampleur que dans l'ensemble de la population de l'étude. Toutefois, l'étude n'a montré aucun allongement de la survie globale ni aucune amélioration de la qualité de vie.

Les réactions indésirables au médicament les plus courantes (≥ 15 %) dues à Tafinlar, de tout grade, dans la population intégrée sur l'innocuité de la monothérapie ainsi que dans l'étude pivotale de phase III sont les suivantes : hyperkératose, céphalées, pyrexie, érythrodysesthésie palmo-plantaire, asthénie, arthralgie, fatigue, nausées, papillome cutané, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.

Les événements indésirables graves les plus courants dus au traitement étaient le carcinome épidermoïde cutané et la pyrexie (épisodes fébriles d'origine non infectieuse). Les inhibiteurs de BRAF sont connus pour causer des carcinomes épidermoïdes cutanés secondaires. On a également constaté d'autres malignités secondaires avec Tafinlar, notamment de nouveaux mélanomes primaires et des cancers non cutanés.

On a observé une hyperglycémie de grade 3 ou plus chez 5 % des patients ayant reçu Tafinlar. Dans certains cas, cet effet a entraîné l'interruption du traitement, la prolongation de l'hospitalisation ou bien le commencement ou la modification de la gestion active du diabète. On a observé comme autres événements indésirables significatifs, mais moins fréquents, des cas de pancréatite, d'uvéite et d'iritis.

Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ni chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les voies principales d'élimination du dafrafénib et de ses métabolites, et les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave peuvent subir une exposition et une toxicité accrues.

La monographie de produit de Tafinlar contient un encadré décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses qui souligne les risques de malignité secondaire, d'épisodes fébriles non infectieux graves, de tératogénicité et de diminution potentielle de l'efficacité des contraceptifs oraux (en raison d'une interaction médicamenteuse), ainsi que le manque de données chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave. Un encadré sur les interactions médicamenteuses graves a également été ajouté à la monographie de produit de Tafinlar concernant le risque de tératogénicité et de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux.

Le profil d'innocuité de Tafinlar est considéré acceptable avec une surveillance appropriée et une gestion adéquate des événements indésirables décrits dans la monographie de produit de Tafinlar. La monographie de produit de Tafinlar présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. La monographie de produit approuvée de Tafinlar reflète correctement l'innocuité et l'efficacité de Tafinlar pendant la durée de l'exposition (7,5 mois en moyenne) étudiées chez les patients de l'étude pivotale.

GlaxoSmithKline Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tafinlar. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Dans l'ensemble, l'évaluation des avantages et des risques de la monothérapie par Tafinlar chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600 est favorable. Une surveillance adéquate des événements indésirables et les considérations relatives au dosage ainsi que les modifications de l'étiquetage recommandées dans la monographie de produit approuvée de Tafinlar permettront de maintenir un profil avantages-risques favorable pour ce médicament dans le cadre de la post-commercialisation.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tafinlar?

 

Étapes importantes de la présentation: Tafinlar

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2012-05-17
Dépôt de la présentation : 2012-07-31
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-09-20
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2013-03-04
Évaluation de la qualité terminée : 2013-06-18
Évaluation clinique terminée : 2013-07-12
Examen de l'étiquetage terminé : 2013-07-15
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : 2013-07-16

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Dabrafénib, l'ingrédient médicinal de Tafinlar, est connu comme étant un inhibiteur de BRAF, bien qu'il inhibe également d'autres membres de la famille de kinases RAF (ARAF et CRAF). Les mutations oncogènes du gène BRAF entraînent l'activation constitutive de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) et peuvent favoriser la croissance des cellules tumorales. On a relevé des mutations du BRAF à une fréquence élevée dans certains cancers, notamment dans environ 50 % des mélanomes. La mutation du BRAF la plus courante, V600E, et la deuxième plus courante, V600K, représentent environ 95 % des mutations de BRAF constatées chez les patients atteints d'un mélanome.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques concernant le dabrafénib menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tafinlar pour l'indication précisée.

Le dabrafénib est un inducteur modéré à fort de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) et un inducteur potentiel des enzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2C19. Par conséquent, les produits médicinaux qui sont des substrats de ces CYP, en particulier ceux qui sont sensibles à l'induction, devraient être évités dans la mesure du possible, car le dabrafénib peut accroître leur métabolisme et modifier leur efficacité clinique. Il existe également un risque plus élevé de réactions liées aux médicaments suite à la coadministration des forts inhibiteurs de CYP3A4, car ceux-ci peuvent accroître l'exposition systémique au dabrafénib et à ses métabolites actifs. La coadministration avec de forts inducteurs de CYP3A4 et de CYP2C8 devrait également être évitée en raison de la possibilité d'une exposition sous-thérapeutique au dabrafénib. Un encadré sur les interactions médicamenteuses graves a été ajouté dans la monographie de produit de Tafinlar en raison de la tératogénicité du dabrafénib chez les animaux, et de la probabilité d'augmentation du métabolisme des contraceptifs oraux et de réduction de leur efficacité clinique.

Le dabrafénib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les voies principales d'élimination du dabrafénib et de ses métabolites. Par conséquent, les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave pourraient subir une exposition et une toxicité accrues. Un avertissement est indiqué dans un encadré sur les mises en garde et précautions sérieuses dans la monographie de produit de Tafinlar.

Par rapport à l'administration à jeun, la prise d'un repas à teneur élevée en graisse et fortement calorique réduit la biodisponibilité relative du dabrafénib et retarde l'absorption. Les gélules devraient être prises à jeun, une heure avant ou deux heures après le repas, de façon identique à l'administration du médicament dans les études de phases II et III.

On a observé des effets pharmacodynamiques liés au dabrafénib sur l'allongement du QTc et la pression artérielle. Dans une étude de phase I, on a constaté une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 7,3 ms et de 12,2 ms aux jours 8 et 15, respectivement, chez des patients recevant une dose 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. On a également signalé des baisses de la pression artérielle dans l'étude pivotale de phase III.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tafinlar pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Tafinlar présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Tafinlar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Tafinlar pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600 ont été évaluées dans le cadre de trois études cliniques multicentriques internationales :

  • L'étude BRF113683, une étude pivotale de phase III ouverte et randomisée portant sur 250 patients naïfs de traitement et présentant la mutation BRAF V600E.
  • L'étude BRF113929, une étude à l'appui de phase II, ouverte, portant sur 172 patients présentant la mutation BRAF V600E ou BRAF V600K ainsi qu'un mélanome métastatique touchant le cerveau. Cette étude comportait deux cohortes : aucun traitement local antérieur et traitement local antérieur des métastases cérébrales.
  • L'étude BRF113710, une étude à l'appui de phase II, ouverte et à un seul groupe, portant sur 92 patients présentant la mutation BRAF V600E ou BRAF V600K et n'ayant jamais été traités auparavant ou bien n'ayant pas répondu à au moins un traitement systémique antérieur.

Pour décider de l'admissibilité des patients, la mutation BRAF V600 devait être analysée à l'aide d'une épreuve de mutation BRAF réalisée sur le dernier échantillon tumoral prélevé sur une tumeur primaire ou une tumeur d'un site métastatique. L'épreuve utilisée dans les études cliniques distinguait spécifiquement les mutations V600E et V600K. Seuls les patients présentant la mutation BRAF précisée dans le protocole pouvaient participer à l'étude.

Étude pivotale de phase III BRF113683

L'efficacité et l'innocuité de Tafinlar chez les patients n'ayant jamais été traités et atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600E ont été évaluées dans le cadre de l'étude BRF113683. Les patients y participant ont été répartis aléatoirement en trois groupes égaux afin de recevoir soit 150 mg de Tafinlar deux fois par jour, soit 1000 mg/m2 de dacarbazine (DTIC) toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600K étaient exclus de cette étude. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité de Tafinlar par rapport au DTIC en ce qui concerne la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation du chercheur. Les objectifs secondaires d'efficacité étaient la comparaison du taux global de réponse (TGR), la survie globale, durée de la réponse, ainsi que la qualité de vie liée à la santé (QVLS).

La monothérapie par Tafinlar a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique du paramètre primaire, la SSP évaluée par le chercheur, par rapport au traitement par DTIC (taux de risque : 0,30, intervalle de confiance à 95 % : 0,18, 0,51; p<0,0001). Cela représente une diminution relative de 70 % du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport au DTIC. Les résultats de l'examen indépendant des résultats de SSP correspondent aux résultats de l'évaluation menée par le chercheur.

Les résultats du TGR sont en faveur du dabrafénib plutôt que du DTIC, avec 53 % pour les patients ayant reçu Tafinlar contre 19 % dans le groupe DTIC. Les données sur la survie globale n'étaient pas complètes au moment de l'analyse. On n'a relevé aucune différence significative sur le plan statistique concernant la QVLS mesurée d'après les résultats rapportés par les patients entre les deux groupes de traitement.

Étude de phase II BRF113929

L'efficacité et l'innocuité de Tafinlar à raison de 150 mg deux fois par jour chez les patients présentant un mélanome présentant une mutation BRAF (V600E ou V600K) confirmé par analyse histologique et métastasé au cerveau ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase II à deux cohortes (BRF113929). Les participants n'avaient jamais reçu de traitement local des métastases cérébrales (cohorte A) ou avaient déjà reçu un traitement local des métastases cérébrales (cohorte B). Les traitements antérieurs reçus par les patients de la cohorte B étaient notamment la chirurgie cérébrale, la radiothérapie de tout le cerveau et la radiochirurgie stéréotactique,

Chez les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600E, les taux de réponse intracrâniale étaient de 20 % et de 18 % dans les cohortes A et B, respectivement, selon l'évaluation de radiologues indépendants. Chez les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600K, les taux de réponse intracrânienne étaient de 0 % et de 11 % dans les cohortes A et B, respectivement, selon l'évaluation de radiologues indépendants. Dans les deux cohortes, les patients dont le mélanome présentait une mutation BRAF V600E ont affiché de meilleures réponses intracrâniennes que ceux dont le mélanome présentait une mutation BRAF V600K.

Étude de phase II BRF113710

L'efficacité et l'innocuité de Tafinlar chez les patients atteints d'un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600E ou V600K ont été évaluées dans le cadre d'une autre étude de phase II (BRF113710). La plupart des patients (80 %) avaient déjà reçu une chimiothérapie (cytotoxique ou non) en raison d'un stade avancé ou de métastases, et les autres patients n'avaient jamais reçu de traitement systémique (20 %).

Les taux globaux de réponse (TGR) confirmés pour les patients présentant une mutation BRAF V600E [nombre de patients (n) = 76)] ou BRAF V600K (n = 16) ont été mesurés par le chercheur ainsi que dans des évaluations de radiologues indépendants. On a constaté une réponse globale plus élevée chez les patients présentant la mutation BRAF V600E (TGR de 59 % et de 41 % selon les évaluations du chercheur et du radiologue indépendant, respectivement) que chez ceux présentant une mutation BRAF V600K (TGR de 13 % selon le chercheur et de 25 % selon le radiologue indépendant). Bien que les taux de réponse aient été moins élevés chez les patients présentant la forme moins courante de mutation BRAF, la V600K, on a jugé qu'ils étaient meilleurs que ceux que l'on devrait obtenir avec le DTIC, d'après une comparaison historique de l'ensemble de la population de patients.

Conclusion

D'après une étude pivotale de phase III et deux études de phase II à l'appui, Tafinlar s'est révélé efficace chez les patients atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600E. Les données sur l'efficacité de Tafinlar chez les patients atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600K sont moins claires, et ces patients ont donc été exclus de l'étude pivotale. Quelques patients présentant la mutation BRAF V600K ont participé aux études de phase II. D'après les données obtenues, l'efficacité serait moins élevée chez les patients présentant le sous-type BRAF V600K. On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité de Tafinlar chez les patients présentant d'autres mutations BRAF V600 moins courantes, qui concernent seulement 5 % environ de tous les patients présentant une mutation. L'indication proposée inclut la population globale de patients atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 de manière à ne pas exclure l'utilisation du produit chez les patients présentant une mutation BRAF V600K ou autre. L'étiquetage précise toutefois que l'on dispose de données moins nombreuses et d'un taux limité de réponse chez les patients présentant la mutation BRAF V600K par rapport à la mutation BRAF V600E. De plus, l'indication mentionne que l'on ne dispose d'aucune donnée clinique concernant les autres mutations moins courantes de BRAF V600. Il est également important de noter que d'après les renseignements fournis par l'expert clinique du promoteur, certains sites canadiens effectuant des essais ne précisent pas le sous-type lorsqu'ils parlent de la mutation BRAF V600.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tafinlar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Tafinlar en tant que monothérapie a été évaluée dans une population intégrée sur l'innocuité composée de 586 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, avec une durée moyenne de traitement de 5,5 mois (entre 0 et 23 mois). Près de 46 % des patients ont été traités par Tafinlar pendant plus de six mois. Les réactions indésirables au médicament les plus courantes (≥ 15 %) dues à Tafinlar, de tout grade, dans la population intégrée sur l'innocuité de la monothérapie ainsi que dans l'étude pivotale de phase III (décrite dans la section Efficacité clinique) sont les suivantes : hyperkératose; céphalées; pyrexie; érythrodysesthésie palmo-plantaire; asthénie; arthralgie; fatigue; nausées; papillome cutané; alopécie; éruptions cutanées; et vomissements. Les événements indésirables graves (EIG) dus au traitement les plus courants chez les patients ayant reçu Tafinlar sont le carcinome épidermoïde cutané et la pyrexie. On a observé des cas graves de pyrexie chez 10 patients sur 187 (5 %). En ce qui concerne le carcinome épidermoïde cutané, il est apparu chez 17 patients sur 187 (9 %), dont 12 cas (6 %) jugés comme étant des EIG. Parmi les cas de carcinome épidermoïde cutané, on a relevé des carcinomes épidermoïdes de la peau, et des kérato-acanthomes.

On a observé des événements d'hyperglycémie de grade 3 chez 5 % des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie. Dans certains cas, cet effet a entraîné l'interruption du traitement, la prolongation de l'hospitalisation ou bien le commencement ou la modification de la gestion active du diabète. D'autres événements indésirables importants, mais moins fréquents, ont également été constatés chez les patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie : pancréatite (1 %), uvéite et iritis (1 %).

Des cancers non cutanés ont également été signalés chez les patients ayant reçu Tafinlar. On pense que dans les cellules contenant un gène BRAF de type sauvage avec des mutations RAS, les inhibiteurs de BRAF peuvent favoriser ou causer la croissance de cellules tumorales. L'étiquetage approuvé aborde cette possibilité et indique que Tafinlar ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome exprimant un gène BRAF de type sauvage. Une autre mise en garde recommande également de ne pas utiliser Tafinlar chez les patients dont on ignore le statut de mutation du gène BRAF. Une analyse validée est requise afin de confirmer le statut de mutation V600 du BRAF avant de pouvoir utiliser Tafinlar.

Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ni chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave. Comme le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les voies principales d'élimination du dafrafénib et de ses métabolites, les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave peuvent subir une exposition et une toxicité accrues. Aucune recommandation posologique n'a été établie pour Tafinlar chez ces patients. Étant donné que les reins représentent une voie d'élimination mineure, on pense que l'insuffisance rénale devrait avoir une incidence moins importante. On doit toutefois utiliser le produit avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.

Des signaux cardiaques ont été relevés dans les études non cliniques, et l'on a signalé des événements cardiovasculaires dans les études cliniques portant sur la monothérapie par Tafinlar. On a exclu des études cliniques les patients présentant des anomalies morphologiques des valves d'un grade ≥ 2, et ce, en raison de malformations des valves cardiaques du côté droit observées chez les animaux. Ces malformations n'ont pas été constatées de façon constante chez les animaux, et dans les études cliniques, un patient sur 586 a connu une aggravation d'une valvulopathie présente en début d'étude, mais sans entraîner l'arrêt de Tafinlar. On ignore si l'exclusion des patients présentant des anomalies valvulaires a modifié l'incidence observée de cet effet. On a également exclu des études cliniques les patients dont l'intervalle QT corrigé (QTc) était supérieur ou égal à 480 ms. Tafinlar est lié à un allongement de l'intervalle QTc; par conséquent il doit être utilisé avec prudence avec d'autres médicaments ayant un effet connu d'augmentation de l'intervalle QTc. On a également constaté des cas de fibrillation auriculaire et d'hypotension avec l'administration de Tafinlar en monothérapie; ces événements ont été ajouté à la monographie de produit de Tafinlar.

Dans l'ensemble, Tafinlar présente un profil d'innocuité acceptable compte tenu de la maladie qu'il traite. La monographie de produit approuvée de Tafinlar présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Un encadré décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses souligne les risques de malignité secondaire, d'épisodes fébriles non infectieux graves, de tératogénicité et de diminution potentielle de l'efficacité des contraceptifs oraux (en raison d'une interaction médicamenteuse), ainsi que le manque de données chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave. De plus, un encadré sur les interactions médicamenteuses graves a été ajouté en raison de la tératogénicité du dabrafénib chez les animaux et de la probabilité d'augmentation du métabolisme des contraceptifs oraux et de réduction de leur efficacité clinique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tafinlar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les études de pharmacologie primaire soutiennent l'utilisation du dabrafénib, l'ingrédient médicinal de Tafinlar, pour le traitement des mélanomes avec mutation BRAF V600E. Bien que les études sur le BRAF V600K soient plus limitées (pas d'études in vivo par exemple), l'activité sur les kinases, l'inhibition de la transduction des signaux et l'inhibition de la prolifération des lignées cellulaires tumorales appuient l'efficacité du dabrafénib chez les patients présentant cette mutation.

Dans le programme non clinique sur le dabrafénib, les principaux organes ciblés par la toxicité étaient la peau, le cœur, le système vasculaire, les testicules, l'épithélium, le tractus gastro-intestinal et les poumons. Les études de toxicité pour la reproduction et le développement semblent indiquer qu'il y a un risque d'effets sur la fertilité féminine et une toxicité embryo-fœtale, dont une tératogénicité, aux doses thérapeutiques de dabrafénib chez l'humain. Aucun événement de pyrexie n'a été observé précliniquement chez la souris, le rat ou le chien. La cause et le mécanisme de cet événement indésirable chez l'humain restent inconnus. L'étude définitive de toxicité chez les jeunes semble indiquer que le dabrafénib pourrait présenter des risques plus élevés de dommage tubulaire chez l'humain pour les jeunes enfants de moins d'un an et qu'il pourrait nuire à la croissance des os chez les enfants. Même si le dabrafénib absorbe la lumière dans la région d'intérêt pour des raisons de photosécurité et qu'il a été phototoxique in vitro lors d'essai Neutral Red Uptake sur des fibroblastes de souris 3T3, seulement 3% des patients impliqués dans les études cliniques et ayant reçu du dabrafénib en monothérapie ont éprouvés des réactions de photosensibilité. Toutefois, les études cliniques n'ont révélé qu'une incidence faible de réactions phototoxiques. Chez le chien, on a observé une dégénérescence des artères coronaires, une hypertrophie valvulaire avec augmentation de la substance fondamentale myxomateuse et une prolifération fibrovasculaire auriculaire. Les patients présentant une anomalie morphologique des valves de grade 2 ou supérieur ont été exclus des études cliniques.

In vitro, le dabrafénib est inducteur des CYP2B6 et CYP 3A4 dans les hépatocytes humains. De plus, le dabrafénib et ses métabolites inhibent les polypeptides humains transportant des anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. Chez l'être humain, le dabrafénib s'est révélé être à la fois un substrat et un inducteur fort à modéré de CYP3A4 (et probablement d'autres CYP). Il existe un fort potentiel d'interactions médicamenteuses qui pourrait accroître les toxicités ou modifier l'efficacité clinique du dabrafénib ou des médicaments concomitants.

Malgré l'absence de preuve de pénétration du dabrafénib dans le cerveau ou de circulation des métabolites dans le cadre d'une étude par tomographie par émission de positrons menée chez le cochon, on a observé des réponses intracrâniennes dans les études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique touchant le cerveau.

Le dabrafénib ne s'est pas révélé génotoxique dans l'étude sur la mutagénicité bactérienne, dans l'analyse des lymphomes chez la souris ni dans l'analyse du micronoyau chez le rat. Aucune étude à long terme n'a été menée chez les animaux afin d'évaluer le potentiel cancérogène du dabrafénib. Les produits thérapeutiques destinés au traitement de patients atteints d'un cancer de stade avancé ne nécessitent généralement pas d'étude de cancérogénicité.

Dans l'ensemble, le programme de toxicologie non clinique réalisé pour le dabrafénib appuie l'indication proposée de mélanome non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600, et aucune autre étude non clinique n'est recommandée pour étayer l'autorisation de cette indication.

Pour de plus amples renseignements sur les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain, consulter la monographie de produit de Tafinlar approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tafinlar montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients utilisés dans la formulation du produit ne sont pas d'origine animale ni humaine. La laque utilisée dans l'encre noire est tirée d'insectes, qui ne sont aucunement liés à l'encéphalopathie spongiforme bovine ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB ou EST). Le stéarate de magnésium est d'origine végétale.

La gélule au dosage de 75 mg de Tafinlar est proportionnelle à la gélule au dosage de 50 mg de Tafinlar (mélange commun).

Selon le promoteur, la norme du produit pharmaceutique serait « reconnue », et ses spécifications sont conformes aux exigences actuelles de Santé Canada.