Sommaire des motifs de décision portant sur Diacomit

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Diacomit est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Diacomit

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Diacomit

Mise à jour :

2018-11-21

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Diacomit, un produit dont l'ingrédient médicinal est stiripentol. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02398958 - 250 mg stiripentol, capsule, voie orale
  • DIN 02398966 - 500 mg stiripentol, capsule, voie orale
  • DIN 02398974 - 250 mg stiripentol, poudre pour suspension, voie orale
  • DIN 02398982 - 500 mg stiripentol, poudre pour suspension, voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
DIN 02398982 dormantSans objet
2017-08-31
Le fabricant a déclaré le DIN comme étant dormant, conformément aux articles C.01.014.71 et C.01.14.5(1)(a)(ii) du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02398958, 02398966, 02398974, 02398982)Sans objetDate de la première vente :
2013-05-01
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1424172010-10-08Délivrance d'un AC
2012-12-21
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Diacomit

SMD émis le : 2013-02-21

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Diacomit.

Stiripentol, 250 mg et 500 mg, capsules et poudre pour suspension, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02398958 - 250 mg, capsule
  • 02398966 - 500 mg, capsule
  • 02398974 - 250 mg, poudre pour suspension
  • 02398982 - 500 mg, poudre pour suspension

Biocodex SA

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 142417

Le 21 décembre 2012, Santé Canada a émis à l'intention de Biocodex SA un avis de conformité du produit pharmaceutique Diacomit.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Diacomit a un profil avantages/risques favorable en association au clobazam et au valproate comme traitement d'appoint des convulsions tonicocloniques généralisées réfractaires pour des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Diacomit, un antiépileptique, a été autorisé pour une utilisation en association au clobazam et au valproate en tant que traitement d'appoint des convulsions tonicocloniques généralisées réfractaires pour des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate.

Utilisé en association au clobazam et au valproate, Diacomit s'est révélé efficace et sûr pour les patients de trois ans et plus atteints d'EMSN. La décision clinique d'utiliser Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d'EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Dans cette population, le traitement d'appoint par Diacomit ne devrait être commencé qu'après la confirmation clinique du diagnostic d'EMSN. Les données sur l'administration de Diacomit chez les enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l'administration du médicament devrait être faite sous surveillance étroite du médecin. Diacomit n'est pas efficace sur les autres formes d'épilepsie. De plus, Diacomit n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans atteints du syndrome de Dravet. La possibilité d'anomalies des fonctions hépatiques et rénales liées à l'âge devrait être prise en compte lors de l'utilisation de Diacomit chez les patients de plus de 65 ans.

Diacomit est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. De plus, bien que Diacomit se soit révélé efficace chez les patients atteints du syndrome de Dravet, il n'a montré aucun effet pour la prise en charge d'autres formes d'épilepsie ou de syndromes épileptiques (voir les essais cliniques figurant dans la monographie de produit de Diacomit). Diacomit a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Diacomit (250 mg et 500 mg, stiripentol) est offert sous forme de capsule ou de poudre pour suspension. Outre l'ingrédient actif, chaque capsule de Diacomit contient les ingrédients non médicinaux suivants : povidone, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium et eau purifiée. L'enveloppe de la capsule contient de la gélatine, du dioxyde de titane (pour les dosages de 250 et 500 mg), ainsi que de l'érythrosine et de l'indigotine (pour le dosage de 250 mg uniquement). Le Diacomit sous forme de poudre pour suspension contient les ingrédients non médicinaux suivants : povidone, glycolate d'amidon sodique, glucose, érythrosine, dioxyde de titane, aspartame, arôme tutti frutti (contient du sorbitol), carmellose sodique, hydroxyéthylcellulose et eau purifiée.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Diacomit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Diacomit a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Diacomit a un profil avantages/risques favorable pour une utilisation en association au clobazam et au valproate comme traitement d'appoint des convulsions tonicocloniques généralisées réfractaires pour des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate.

Le syndrome de Dravet, également appelé EMSN, est une forme d'épilepsie rare et grave, extrêmement invalidante, qui apparaît au début de l'enfance, en général avant l'âge d'un an. Dans 70 à 80 % des cas, ce syndrome est dû à des mutations du gène SCN1A, qui code la sous-unité alpha-1 du canal sodique voltage-dépendant. Au Canada, cette affection touche environ une naissance vivante sur 40000. On estime donc qu'environ 500 personnes souffrent du syndrome de Dravet au Canada.

Dans la plupart des cas, les premières convulsions sont tonicocloniques unilatérales ou généralisées, et sont liées à une fièvre. Avec le temps, de multiples types de convulsions apparaissent, de plus en plus souvent sans fièvre. Chez les patients atteints de ce syndrome, les médicaments antiépileptiques disponibles ont peu d'effet. Les patients peuvent présenter des convulsions cloniques ou tonicocloniques, des absences épileptiques atypiques, une myoclonie ou d'autres types de convulsions, y compris un état de mal épileptique, une affection potentiellement mortelle qui se définit comme une crise ininterrompue de plus de 30 minutes. Dans la plupart des cas, ce syndrome cause des retards psychomoteurs graves et une ataxie. Le pronostic du syndrome de Dravet est défavorable, avec des taux de mortalité allant de 16 à 18 %. Les décès des nourrissons et des enfants sont dus à des causes variables : mort subite, convulsions, état de mal épileptique, accidents et noyade.

Il n'existe actuellement aucun médicament autorisé au Canada pour le traitement du syndrome de Dravet. Les antiépileptiques disponibles à l'heure actuelle n'ont qu'une efficacité partielle pour traiter les crises liées à ce syndrome. L'adoption d'un régime cétogène est une autre option thérapeutique qui peut aider certains patients.

Cela fait maintenant plusieurs années que Diacomit est offert au Canada dans le cadre du Programme d'accès spécial de Santé Canada. Entre 2008 et 2010, on estime que 60 à 90 patients atteints du syndrome de Dravet ont reçu ce traitement chaque année par l'intermédiaire du Programme d'accès spécial. De plus, plusieurs études cliniques ont montré l'efficacité de Diacomit pour la prise en charge des crises liées au syndrome de Dravet.

L'autorisation de commercialisation de Santé Canada est fondée principalement sur l'évaluation de deux études de phase III prospectives, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et portant sur une période de traitement de huit semaines (STICLO France et STICLO Italie, ci-après désignées « les études STICLO »). Les études STICLO présentent une conception similaire : elles servent à comparer Diacomit (50 mg/kg/jour) à un placebo en tant que traitement d'appoint ajouté au clobazam et au valproate chez des enfants de trois ans et plus atteints du syndrome de Dravet. L'étude STICLO menée en France comptait 42 patients (41 évaluables), tandis que 23 ont participé à l'étude STICLO en Italie.

Dans les deux études, le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité était le taux de réponse. Un patient répondant au traitement était défini comme un patient présentant une réduction ≥ 50 % de la fréquence des convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées durant la période de traitement à double insu par rapport à la fréquence initiale. On a également évalué plusieurs paramètres secondaires, notamment la variation moyenne de la fréquence de convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées par rapport à la fréquence initiale.

Les résultats obtenus dans les deux études STICLO montrent une différence significative sur le plan statistique entre le taux de réponse (paramètre primaire d'efficacité) obtenu avec Diacomit et avec le placebo. Dans l'étude STICLO menée en France, 15 patients sur 21 (71 %) ayant reçu Diacomit ont rempli le critère de réponse au traitement, contre 1 patient sur 20 (5 %) ayant reçu le placebo (p < 0,00002). Dans l'étude STICLO menée en Italie, 8 patients sur 12 (67 %) ayant reçu Diacomit ont rempli le critère de réponse au traitement, contre 1 patient sur 11 (9 %) ayant reçu le placebo (p = 0,009).

Dans les deux études STICLO, Diacomit s'est également révélé supérieur en matière de diminution de la fréquence moyenne de convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées (p < 0,0001 et p = 0,0018). Près de la moitié des patients (45 %) de l'étude menée en France et près d'un tiers (27 %) des patients de l'étude menée en Italie n'ont subi aucune convulsion clonique ou tonicoclonique généralisée pendant le traitement par Diacomit. Ce résultat ne faisait pas partie des paramètres d'évaluation prédéfinis, mais il est intéressant étant donné que les patients atteints du syndrome de Dravet recevaient avant l'étude un traitement antiépileptique optimisé et qu'ils présentaient néanmoins plusieurs crises par mois.

En ce qui concerne l'innocuité de Diacomit, il a été généralement bien toléré. Les événements indésirables (EI) constatés le plus fréquemment durant l'administration de Diacomit étaient d'ordre neurologique (somnolence) ou gastro-intestinal (perte d'appétit, nausées, perte de poids). On a également observé des cas de neutropénie, de thrombocytopénie et d'aspartate aminotransférase anormale (taux accru) apparus durant le traitement. De plus, Diacomit inhibe plusieurs enzymes cytochromes P450 (CYP) et peut donc augmenter considérablement les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont métabolisés par ces enzymes; ce qui peut accroître les risques d'EI.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les deux études STICLO sont prometteurs, et on estime que les bienfaits du traitement par Diacomit dépassent les risques. Les données dont on dispose semblent indiquer que Diacomit offre une nouvelle option thérapeutique pour la prise en charge des convulsions tonicocloniques généralisées chez les patients atteints du syndrome de Dravet. Il n'existe actuellement aucun traitement autorisé contre le syndrome de Dravet au Canada. D'après les données non cliniques et les études cliniques soumises à Santé Canada, Diacomit présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage. La monographie de produit de Diacomit présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Diacomit?

Un avis d'insuffisance (AI) a été émis le 18 octobre 2011 concernant cette présentation de drogue nouvelle (PDN). Santé Canada a déterminé que la conception des deux études STICLO n'était pas adéquate afin de démontrer l'efficacité et l'innocuité de Diacomit chez les patients atteints du syndrome de Dravet et qu'elle n'appuyait pas l'indication proposée. La principale préoccupation portait sur le fait que les études STICLO n'ont pas utilisé la dose maximale tolérée de clobazam en tant que traitement d'appoint; on juge donc que le traitement par clobazam était sous-optimal, ce qui pourrait avoir exagéré les bienfaits de Diacomit par rapport au placebo.

Dans son AI, Santé Canada a également observé que le profil d'innocuité de Diacomit semble moins favorable que dans le groupe placebo. Cette observation pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux plasmatiques de clobazam et de son métabolite actif, le norclobazam, dans le groupe ayant reçu le Diacomit; ce qui peut entraîner des risques accrus d'événement indésirable. Toutefois, compte tenu de la conception des deux études STICLO, il reste difficile de confirmer si Diacomit a vraiment offert une efficacité supplémentaire et une innocuité/tolérance améliorée par rapport à une simple augmentation des doses de clobazam jusqu'aux doses maximales tolérées. Santé Canada est d'avis que l'on pourrait élucider cette question en réalisant une étude visant à comparer Diacomit en tant que traitement d'appoint au clobazam à des doses thérapeutiques optimisées. Par conséquent, Santé Canada a informé le promoteur qu'il devrait fournir des données supplémentaires provenant d'au moins une étude randomisée et contrôlée par placebo servant à comparer Diacomit en tant que traitement d'appoint au clobazam et au valproate, à leurs doses maximales bénéfiques et tolérées respectives.

Outre la préoccupation clinique susmentionnée, plusieurs autres questions liées aux propriétés chimiques, à la fabrication et aux études non cliniques concernant Diacomit ont également été soulevées dans l'AI.

Le 18 janvier 2012, le promoteur a répondu à l'AI en fournissant une explication acceptable de la conception des deux études STICLO. Pour résumer, le promoteur a confirmé que les doses de clobazam avaient été modifiées durant la phase initiale pour des raisons d'innocuité et de tolérance, étant donné que Diacomit augmente les concentrations plasmatiques de clobazam et de son métabolite actif, le norclobazam. De plus, bien que les concentrations plasmatiques accrues de clobazam et de norclobazam puissent contribuer à l'efficacité de Diacomit, il a semblé peu probable que l'efficacité de Diacomit puisse être attribuée uniquement à ces augmentations. Si tel était le cas, il suffirait d'augmenter la dose de clobazam (sans ajouter Diacomit) pour obtenir une diminution significative de la fréquence des crises. Or, les observations ouvertes ont montré que l'administration de doses de clobazam jusqu'à trois fois supérieures à la dose habituelle n'améliore pas l'efficacité.

En outre, étant donné que Diacomit inhibe le métabolisme du clobazam et de son métabolite, le norclobazam, à des rythmes différents, il est impossible de comparer le clobazam et l'association clobazam + Diacomit, car la concentration plasmatique de clobazam et de norclobazam n'est pas la même dans les deux groupes. Par ailleurs, l'Agence européenne du médicament (EMA) a également reconnu le 17 novembre 2011 qu'il n'aurait pas été possible d'effectuer une étude clinique randomisée pour évaluer le traitement d'appoint par Diacomit associé à un traitement optimisé à base de clobazam et de valproate en raison de l'effet différentiel de Diacomit sur le clobazam et le norclobazam.

Compte tenu de cette information, Santé Canada considère que les résultats sur l'innocuité et l'efficacité obtenus dans le cadre des deux études STILCO sont suffisants sur le plan de la conception d'étude. La réponse du promoteur à l'AI a été acceptée le 2 mars 2012 et un avis de conformité a été émis pour Diacomit le 21 décembre 2012.

Étapes importantes de la présentation: Diacomit

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2009-09-22
Dépôt de la présentation :2010-10-08
Examen préliminaire 1
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire :2010-12-08
Réponse déposée :2011-01-10
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2011-01-21
Examen 1
Évaluation biopharmaceutique terminée :2011-10-18
Évaluation de la qualité terminée :2011-10-18
Évaluation clinique terminée :2011-10-18
Examen de l'étiquetage terminé :2011-10-18
Avis d'insuffisance émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'efficacité et de l'innocuité) :2011-10-18
Réponse déposée :2012-01-18
Examen préliminaire 2
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2012-03-02
Examen 2
Évaluation biopharmaceutique terminée :2012-10-05
Évaluation de la qualité terminée :2012-12-14
Évaluation clinique terminée :2012-12-17
Examen de l'étiquetage terminé :2012-12-13
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques :2012-12-21

Dans le cadre de la décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Diacomit, les examens effectués à l'étranger par l'EMA ont servi de références supplémentaires (en tout ou en partie).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et les drogues et les Règlements connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Le syndrome de Dravet est une forme rare et grave d'épilepsie qui est très invalidante pour les enfants atteints. Son pronostic est défavorable sur le plan du développement, de l'épilepsie et de la survie. Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement pharmacologique autorisé au Canada contre le syndrome de Dravet, et les convulsions qu'il cause sont difficiles à contrôler avec les médicaments antiépileptiques disponibles.

On ignore le mécanisme d'action précis qui donne au Diacomit un effet antiépileptique chez l'être humain. Diacomit inhibe plusieurs isoenzymes cytochromes P450 (CYP) (CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4), ce qui accroît la concentration plasmatique des médicaments antiépileptiques administrés de façon concomitante et de leurs métabolites, notamment le clobazam et le norclobazam, son métabolite actif. Diacomit agit différemment sur le métabolisme du clobazam et celui du norclobazam : il produit une concentration plasmatique de clobazam deux à trois fois plus élevée, tandis que celle du norclobazam est cinq fois supérieure. En outre, on pense que Diacomit a un effet direct sur les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de Diacomit présentées ci-dessous proviennent d'études menées chez des adultes volontaires sains et des patients adultes.

Absorption / biodisponibilité

Diacomit est rapidement absorbé et atteint sa concentration plasmatique maximale en 1,5 heure environ. La biodisponibilité absolue de Diacomit est inconnue étant donné qu'il n'existe aucune formulation injectable par intraveineuse pouvant être mise à l'essai. Diacomit est bien absorbé par voie orale puisque la majorité de la dose orale est éliminée dans les urines.

Distribution

Diacomit se lie en grande partie aux protéines plasmatiques en circulation (environ 99 %).

Élimination

L'exposition systémique à Diacomit augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 L/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 L/kg/jour avec 2400 mg. La clairance diminue lors d'administrations répétées de Diacomit, sans doute en raison d'une inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d'élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.

Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet (âge médian : 7,3 ans) traités par du Diacomit associé au valproate et au clobazam. Les résultats de cette étude montrent que la demi-vie d'élimination est passée de 8,5 heures (pour 10 kg) à 23,5 heures (pour 60 kg).

Métabolisme

Diacomit subit un métabolisme intensif; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l'urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n'ont pas encore été identifiées avec précision.

Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4. Diacomit peut donc augmenter considérablement les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont métablisés par ces enzymes, ce qui accroît les risques d'événement indésirable.

Élimination

Les métabolites de Diacomit sont essentiellement éliminés par voie rénale. Les métabolites urinaires de Diacomit représentent la majorité (73 %) d'une dose orale unique, dont 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.

Bioéquivalence

La biodisponibilité relative entre les capsules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1000 mg. La concentration plasmatique maximale (Cmax) de la poudre pour suspension était légèrement plus élevée comparativement à la capsule. Une surveillance clinique est donc recommandée en cas de remplacement de la forme capsule de Diacomit par la forme poudre pour suspension buvable.

Populations et conditions particulières

Les médicaments antiépileptiques peuvent être nocifs pour le fœtus durant la grossesse. Les données issues des registres de grossesse indiquent que les enfants exposés à des antiépileptiques in utero présentent des risques accrus de malformations. La prévalence des malformations est deux à trois fois plus élevée chez ces enfants que le taux de 3 % observé dans l'ensemble de la population. Par conséquent, Diacomit ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que les bienfaits potentiels du médicament ne justifient les risques pour le fœtus. De plus, compte tenu de l'absence d'études chez l'humain sur l'élimination du produit dans le lait maternel et du fait que le stiripentol (Diacomit) passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l'allaitement n'est pas recommandé pour les femmes traitées par Diacomit.

Les propriétés pharmacocinétiques de Diacomit n'ont pas été évaluées chez les personnes âgées. Le médicament étant principalement métabolisé par le foie, la prudence est recommandée si l'on envisage de l'utiliser chez une personne âgée.

Diacomit n'a pas fait l'objet d'une étude pharmacocinétique formelle chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Le médicament étant principalement métabolisé par le foie et éliminé par les reins, la prudence est recommandée si l'on envisage de l'utiliser chez une personne atteinte d'insuffisance rénale ou hépatique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Diacomit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Diacomit en tant que traitement d'appoint associé au valproate et au clobazam chez les enfants atteints du syndrome de Dravet a été démontrée principalement dans le cadre de deux études randomisées à double insu et contrôlées par placebo : STICLO France et STICLO Italie (ci-après désignées « les études STICLO »). En outre, Santé Canada a examiné durant le processus d'autorisation d'autres études à l'appui effectuées durant le développement de Diacomit.

Les deux études STICLO présentaient la même conception : elles comparaient Diacomit et un placebo en tant que traitement d'appoint associé à un traitement antiépileptique à base de valproate et de clobazam chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Dravet. Le protocole précisait que pour faire partie de l'étude, les patients devaient présenter un syndrome de Dravet correspondant aux critères diagnostiques définis par Dravet (1982) et inclus dans la classification de l'épilepsie de la Ligue internationale contre l'épilepsie (LICE, 1989), avoir entre trois et 18 ans (poids maximum : 60 kg) et subir au moins quatre convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées par mois malgré la prise d'un traitement optimisé.

Les patients admissibles ont d'abord suivi une période initiale d'un mois durant laquelle ils ont continué de recevoir leur traitement antiépileptique. Pendant cette période, la dose quotidienne de clobazam a été ajustée de manière à ne pas dépasser 0,5 mg/kg/jour (administrée en doses séparées, deux fois par jour). Suite à cette période initiale, les patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit Diacomit (50 mg/kg/jour), soit un placebo, en association à leur traitement antiépileptique. Les patients ont ensuite été traités à double insu pendant huit semaines. On a enregistré le nombre de convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées durant l'étude, puis les parents ou les personnes qui prenaient soin des patients les ont notées dans un journal.

À la fin de la période de comparaison à double insu, tous les patients (y compris ceux ayant reçu le placebo) ont eu le choix de participer à une autre étude, STILON, et d'être traités par Diacomit de façon ouverte pendant un mois, avec la possibilité de poursuivre le traitement s'il était bénéfique sur le plan thérapeutique.

Durant la période à double insu, la dose de Diacomit était fixée à 50 mg/kg/jour, administrée en deux ou trois fois à l'aide de capsules de 250 mg ou de 500 mg. Pendant la période de suivi ouvert, la dose de Diacomit a pu être augmentée jusqu'à un maximum de 100 mg/kg/jour.

Dans cette étude, le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité était le taux de réponse. Un patient répondant au traitement était défini comme un patient présentant une diminution ≥ 50 % de la fréquence des convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées durant la période de traitement à double insu par rapport à la fréquence initiale. On a également évalué plusieurs paramètres secondaires, notamment la variation moyenne de la fréquence de convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées par rapport à la fréquence initiale. À noter que les patients atteints du syndrome de Dravet présentent différents types de crises, mais seules les convulsions cloniques et tonicocloniques généralisées ont été enregistrées, étant donné que les autres genres de crises sont parfois difficiles à identifier par les parents ou les personnes qui prennent soin du patient.

Au total, 42 patients ont participé à l'étude STICLO France. Parmi eux, 22 ont reçu Diacomit et 20 le placebo. L'un des patients du groupe de traitement par Diacomit a été jugé impossible à évaluer en raison d'un manque d'observance du traitement et de la non-utilisation du journal du patient. Il restait donc 21 patients évaluables dans le groupe Diacomit. Au total, 23 patients ont participé à l'étude STICLO Italie. Parmi eux, 12 ont reçu Diacomit et 11 le placebo.

Dans les deux études STICLO, les caractéristiques démographiques et cliniques en début d'étude étaient similaires dans les groupes Diacomit et placebo. Durant la période initiale d'un mois, la fréquence des convulsions allait de 4 à 76 dans l'étude STICLO France et de 2 à 101 dans l'étude STICLO Italie.

D'après le nombre moyen initial de convulsions, les patients de l'étude STICLO Italie semblent plus gravement atteints par la maladie. En effet, le nombre de convulsions durant la période initiale était compris entre 2 et 101 dans l'étude STICLO Italie, et entre 4 et 76 dans l'étude STICLO France. Dans les deux études STICLO, les types de crises [c'est-à-dire (c.-à-d.), tonicocloniques unilatérales ou bilatérales, absences atypiques, myoclonie et autres] étaient également comparables entre les groupes de traitement. Les doses quotidiennes moyennes de médicaments antiépileptiques concomitants étaient aussi similaires entre les groupes de traitement et dans les deux études STICLO.

Dans l'étude STICLO France, cinq patients se sont retirés de l'étude durant la période à double insu [un patient du groupe Diacomit (état de mal épileptique) et quatre du groupe placebo (un pour cause d'état de mal épileptique, deux pour cause d'absence d'amélioration et un pour cause de somnolence et de déficit moteur)]. Dans l'étude STICLO Italie, trois patients se sont retirés de l'étude durant la période à double insu [un patient du groupe Diacomit (somnolence, troubles de l'équilibre) et deux du groupe placebo (aggravation des crises et manque d'amélioration)].

Le paramètre primaire a été atteint dans les deux études STICLO. Les résultats montrent que Diacomit est considérablement plus efficace que le placebo, comme l'indique le nombre de patients ayant répondu au traitement (diminution ≥ 50 % de la fréquence de convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées). Dans l'étude STICLO France, 15 patients sur 21 (71 %) ayant reçu Diacomit ont répondu au traitement, contre 1 patient sur 20 (5 %) ayant reçu le placebo (p < 0,00002). Dans l'étude STICLO Italie, 8 patients sur 12 (67 %) ayant reçu Diacomit ont répondu au traitement, contre 1 patient sur 11 (9 %) ayant reçu le placebo (p = 0,009).

Diacomit s'est également révélé supérieur en matière de réduction de la fréquence moyenne de convulsions cloniques ou tonicocloniques généralisées dans l'étude STICLO France (p < 0,0001) et STICLO Italie (p = 0,0018). Près de la moitié des patients (45 %) de l'étude menée en France et environ un tiers (27 %) des patients de l'étude menée en Italie n'ont subi aucune convulsion clonique ou tonicoclonique généralisée pendant le traitement par Diacomit.

La dose de Diacomit administrée était la même dans les deux études STICLO, à savoir une dose quotidienne allant de 43,1 mg/kg à 58,3 mg/kg. Les concentrations plasmatiques minimales (Cmin) moyennes correspondantes [± écart-type (ET)] à l'état d'équilibre mesurées à la fin des huit semaines de traitement étaient de 10 ± 3,6 mg/L (valeurs comprises entre 6 et 18,8 mg/L) dans l'étude STICLO France et de 10,2 ± 2,98 mg/L (valeurs comprises entre 5,70 et 14 mg/L) dans l'étude STICLO Italie.

Malgré les résultats favorables observés dans les deux études STICLO, Santé Canada a exprimé ses préoccupations quant à la conception des deux études, car elles n'utilisent pas la dose maximale tolérée de clobazam comme traitement d'appoint. Le traitement par clobazam a été jugé sous-optimal et pourrait avoir exagéré les bienfaits de Diacomit par rapport au placebo. Par conséquent, un avis d'insuffisance (AI) a été émis au promoteur le 18 octobre 2011 sur ce point. En réponse à cet AI, le promoteur a fourni une explication acceptable concernant la conception des études.

Pour résumer, le promoteur a souligné que les patients avaient suivi un traitement avec des doses plus élevées de clobazam et de bien d'autres médicaments avant de participer aux études STICLO. Il a fallu modifier les doses de clobazam au début de l'étude pour des raisons d'innocuité et de tolérance, car Diacomit inhibe le métabolisme du clobazam, ce qui accroît les concentrations plasmatiques du clobazam (deux à trois fois plus élevées) et de son métabolite actif, le norclobazam (cinq fois plus élevées). Les patients qui ont reçu clobazam + Diacomit ont présenté davantage d'effets secondaires que ceux ayant reçu uniquement du clobazam. En outre, étant donné que Diacomit inhibe le métabolisme du clobazam et du norclobazam à des rythmes différents, il est impossible de comparer les taux plasmatiques de clobazam et de l'association clobazam + Diacomit chez les patients traités, car les concentrations plasmatiques résultantes de clobazam et de norclobazam ne sont pas les mêmes dans les deux groupes de patients.

Par ailleurs, toute tentative d'étude randomisée et contrôlée par placebo (comme l'a suggéré Santé Canada) en vue d'évaluer l'efficacité de Diacomit en association au clobazam et au valproate aux doses habituelles par comparaison au traitement par clobazam et valproate aux doses maximales tolérées chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Dravet est en fait impossible. Il faudrait plus de 15 années pour trouver un nombre suffisant de patients atteints du syndrome de Dravet afin de produire les données de confirmation de l'efficacité requises.

Au vu de cette explication, bien que les concentrations plasmatiques accrues de clobazam et de norclobazam puissent contribuer à l'efficacité de Diacomit, il a semblé peu probable que l'efficacité de Diacomit puisse être attribuée uniquement à ces augmentations. Si tel était le cas, il suffirait d'augmenter la dose de clobazam (sans ajouter Diacomit) pour obtenir une diminution significative de la fréquence des crises. Or, les observations ouvertes ont montré que l'administration de doses de clobazam jusqu'à trois fois supérieures à la dose habituelle n'améliore pas l'efficacité. Santé Canada est donc parvenu à la conclusion que les deux études STICLO ont bien démontré l'efficacité antiépileptique de Diacomit en tant que traitement d'appoint associé au valproate et au clobazam contre le syndrome de Dravet. L'Agence européenne des médicaments (EMA) a également atteint une conclusion similaire. La réponse du promoteur à l'AI a ainsi été acceptée le 2 mars 2012 et un avis de conformité a été émis pour Diacomit le 21 décembre 2012.

Dans sa présentation de drogue nouvelle initiale, le promoteur souhaitait au départ faire approuver l'indication suivante : Diacomit est indiqué en tant que traitement d'appoint pour la prise en charge des convulsions tonicocloniques et cloniques généralisées chez les patients (nourrissons de plus de six mois, enfants et adultes) atteints du syndrome de Dravet. Santé Canada a modifié cette indication afin de préciser clairement que Diacomit est uniquement indiqué en association au clobazam et au valproate. De plus, l'énoncé initialement proposé selon lequel Diacomit était indiqué chez les nourrissons de plus de six mois a été retiré puisque les deux études STICLO ont été menées chez des enfants de plus de trois ans. L'indication approuvée se lit maintenant comme suit :

Diacomit (stiripentol) est indiqué en association au clobazam et au valproate en tant que traitement d'appoint des convulsions tonicocloniques généralisées réfractaires chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate. Utilisé en association au clobazam et au valproate, Diacomit s'est révélé efficace et sûr chez les patients de trois ans et plus atteints d'EMSN. La décision clinique d'utiliser Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d'EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et des risques cliniques potentiels. Dans cette population, le traitement d'appoint par Diacomit ne devrait être commencé qu'après la confirmation clinique du diagnostic d'EMSN. Les données sur l'administration de Diacomit chez les enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l'administration du médicament devrait être faite sous surveillance étroite du médecin. Diacomit n'est pas efficace sur les autres formes d'épilepsie. De plus, Diacomit n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans atteints du syndrome de Dravet. La possibilité d'anomalies des fonctions hépatiques et rénales liées à l'âge devrait être prise en compte lors de l'administration de Diacomit chez les patients de plus de 65 ans.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Diacomit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité et la tolérabilité de Diacomit ont été évaluées chez 42 sujets sains volontaires, 272 patients atteints du syndrome de Dravet et 551 patients atteints d'autres formes d'épilepsie. Diacomit s'est révélé globalement sûr et bien toléré.

Dans l'ensemble des études, la majorité des événements indésirables (EI) constatés étaient de gravité légère à modérée et soit d'ordre neurologique (somnolence) ou gastro-intestinal (anorexie, perte d'appétit, nausées, vomissements et perte de poids). Compte tenu de la fréquence des réactions indésirables de nature gastro-intestinale au traitement par Diacomit et valproate, le taux de croissance des enfants traités par ces antiépileptiques devrait être surveillé attentivement.

Dans l'ensemble des études, aucune différence majeure n'a été observée en ce qui concerne le type ou l'incidence des EI signalés chez les patients atteints du syndrome de Dravet. Dans les études portant sur des patients atteints du syndrome de Dravet ou d'autres types d'épilepsie, aucune différence n'a été constatée concernant le profil d'EI entre les patients atteints dudit syndrome et les autres patients.

Dans l'ensemble des études, on a constaté deux cas d'éruption cutanée. On a poursuivi l'administration de Diacomit chez l'un de ces patients et l'éruption s'est résolue spontanément. Chez l'autre patient, on a interrompu le traitement par Diacomit, l'éruption s'est résolue, puis le traitement a été repris sans autre problème.

Dans les deux études STICLO, l'incidence des EI était beaucoup plus élevée dans le groupe Diacomit que dans le groupe placebo, mais aussi que durant la période initiale (traitement associant clobazam et valproate). Un grand nombre des événements survenus durant le traitement correspondent au profil d'innocuité caractérisé pour le clobazam et le valproate, mais il est impossible de déterminer clairement si certains des EI observés dans les études STICLO ont été causés directement par Diacomit ou bien de manière indirecte en raison des concentrations plasmatiques accrues de clobazam et valproate, étant donné que l'on a constaté une diminution des EI chez certains des patients après avoir réduit la dose de médicaments antiépileptiques concomitants (clobazam et valproate).

Dans les deux études STICLO, 2 patients sur les 33 (6 %) du groupe randomisé recevant Diacomit et 2 patients sur les 31 (6 %) du groupe randomisé recevant le placebo ont été retirés des études pour cause d'EI. Parmi les patients traités par Diacomit, un participant a arrêté en raison d'un état de mal épileptique et un autre pour cause de somnolence et de troubles de l'équilibre. Parmi les patients ayant reçu le placebo, un participant a arrêté en raison d'un état de mal épileptique et un autre pour cause de somnolence et d'un déficit moteur.

Dans l'étude STICLO France, deux patients du groupe Diacomit (état de mal épileptique et urticaire) et deux du groupe placebo (état de mal épileptique et convulsions répétées) ont présenté des événements indésirables graves (EIG). Aucun EIG n'a été signalé dans l'étude STICLO Italie. Dans l'étude STILON à long terme, on a constaté des EIG chez 18 patients sur les 45 atteints du syndrome de Dravet (soit 40 %). On doit toutefois préciser que la plupart de ces EIG ne remplissaient pas les critères de « danger de mort imminent » et ont été jugés sans lien avec le traitement par Diacomit.

Diacomit (stiripentol) a une action inhibitrice connue sur plusieurs enzymes cytochromes P450 (CYP), en particulier CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8 et CYP2D6. Le stiripentol peut donc augmenter considérablement les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont métablisés par ces enzymes, ce qui accroît les risques d'EI.

Parmi les médicaments antiépileptiques servant à gérer le syndrome de Dravet, le stiripentol augmente la concentration plasmatique de clobazam par deux ou trois, et celle de son métabolite (norclobazam) par cinq, ce qui entraîne généralement une diminution de la dose de clobazam. De plus, l'inhibition des isoenzymes CYP450, CYP2C19 et CYP3A4 peut causer des interactions médicamenteuses avec le phénobarbital, la primidone, la phénytoïne, la carbamazépine, le clobazam, le diazépam, l'éthosuximide et la tiagabine, en raison de l'inhibition du métabolisme hépatique de ces substances. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de ces antiépileptiques peuvent augmenter jusqu'à présenter des risques de surdose. Il est donc recommandé d'effectuer une surveillance clinique des concentrations plasmatiques des anticonvulsifs administrés de façon concomitante avec Diacomit et de modifier les doses, le cas échéant.

La coadministration de substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (dihydroergotamine, ergotamine, cyclosporine, sirolimus, tacrolimus, quinidine et fentanyl) doit être étudiée au cas par cas, en tenant compte des bienfaits et des risques cliniques potentiels. Par conséquent, un encadré noir de mise en garde décrivant ce risque a été ajouté dans la section des mises en garde et précautions sérieuses de la monographie de produit de Diacomit.

La monographie de produit de Diacomit présente également un encadré noir de mise en garde précisant que de rares cas d'épisode délirant et d'hallucinations ont été signalés chez des patients adultes recevant Diacomit. Par conséquent, les patients ayant des antécédents de psychose sous forme d'épisodes délirants doivent être étroitement surveillés si Diacomit leur est prescrit.

L'administration de Diacomit, de clobazam et de valproate peut entraîner une neutropénie. On devrait donc analyser la numération-formule sanguine avant l'instauration du traitement par Diacomit et la vérifier tous les six mois, sauf si la situation clinique l'indique autrement.

On a également observé une toxicité hépatique avec l'administration de Diacomit, de clobazam et de valproate. On devrait donc évaluer la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par Diacomit et la vérifier tous les six mois, sauf si la situation clinique l'indique autrement.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Diacomit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Aucune évaluation non clinique de Diacomit n'a été effectuée (pharmacologie, pharmacologie en matière d'innocuité, pharmacocinétique et toxicologie), conformément aux normes scientifiques et réglementaires en vigueur, principalement parce que la plupart de ces études ont été réalisées avant la mise en œuvre des normes réglementaires actuelles. Cependant, compte tenu du pronostic défavorable chez les patients atteints du syndrome de Dravet et des options thérapeutiques dont ils disposent à l'heure actuelle, Santé Canada estime que les données non cliniques sont suffisantes en tant que données à l'appui de cette présentation de drogue nouvelle. De plus, le stiripentol bénéficie d'un long historique de commercialisation en Europe [il a reçu la désignation de médicament orphelin en 2001 et l'Agence européenne des médicaments (EMA) a autorisé sa mise sur le marché en 2007], durant lequel aucun problème d'innocuité majeur n'a été relevé, ce qui appuie encore davantage l'acceptation des données non cliniques.

Le profil d'activité anticonvulsive de Diacomit, administré oralement, a été étudié chez la souris et le rat dans des modèles de convulsions bien établis. On a comparé l'activité de Diacomit à celle de la phénytoïne, du phénobarbital, de l'éthosuximide et du valproate. La comparaison de Diacomit aux autres médicaments antiépileptiques, aux doses nominales seulement (en mg/kg), semble indiquer que Diacomit a une action anticonvulsive moins puissante.

Dans différents modèles de convulsions, Diacomit (125 à 500 mg/kg administrés par voie intrapéritonéale) a antagonisé les convulsions chez le rat dans un modèle génétique de petit mal de manière proportionnelle à la dose.

Diacomit a été bien toléré, mais dans les études toxicologiques générales, les doses sans effet nocif observé (DSENO) menées chez des animaux adultes étaient égales ou légèrement supérieures à la dose clinique prévue. On a également étudié le potentiel cancérogène de Diacomit chez le rat et la souris. Chez la souris, on a observé une incidence accrue d'hypertrophies hépatocellulaires avec des doses de Diacomit de 200 mg/kg et de 600 mg/kg, qui n'ont pas été considérées comme des effets génotoxiques, mais plutôt dues à une induction enzymatique massive dans le foie. Chez le rat, Diacomit n'a pas eu d'effet cancérogène. Compte tenu de la cancérogénicité potentielle observée chez la souris, Diacomit a été soumis à une série complète d'épreuves de mutagénicité et de génotoxicité in vitro et in vivo. Dans tous ces tests, les concentrations de Diacomit ont été augmentées jusqu'aux taux maximums tolérés (à savoir jusqu'au point de cytotoxicité). Diacomit ne s'est révélé mutagène ou clastogène dans aucun test, ce qui confirme que l'incidence accrue de carcinomes du foie chez la souris était probablement due à une induction d'enzymes P450.

La coadministration de Diacomit avec d'autres médicaments antiépileptiques (à savoir le valproate et la benzodiazépine) a montré un effet synergique supra-additif. Diacomit [300 mg/kg/jour administré par voie orale (per os) pendant cinq jours] a également potentialisé les effets de réduction du glucose plasmatique du glibenclamide, aussi connu sous le nom de glyburide, chez le rat. De plus, l'administration concomitante de Diacomit (300 mg/kg/jour per os pendant cinq jours) a réduit le temps de prothrombine chez le rat par rapport à l'administration d'acénocumarol ou de phénindione seuls.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques possibles pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de Diacomit. Compte tenu de l'utilisation prévue de Diacomit, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Diacomit approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Diacomit montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée de 36 mois est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées [à savoir dans les limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH)]. Par conséquent, aucune étude toxicologique supplémentaire n'est exigée.

On conclut que du point de vue du poids de la preuve, la présence de safrol, une génotoxine cancérogène, dans la formulation en sachet de Diacomit à une dose quotidienne maximale de 0,136 μg/jour est acceptable et inférieure au seuil de préoccupation toxicologique (SPT) de 0,15 μg/jour jugé approprié chez les patients pédiatriques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.

L'un des excipients présents dans l'enveloppe de la capsule, la gélatine, est d'origine animale. Des lettres d'attestation confirmant que les matières ne viennent pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournies; elles sont donc considérées comme propres à l'usage humain.

La formulation en sachet du produit pharmaceutique ne contient aucun excipient d'origine humaine ou animale.