Sommaire des motifs de décision portant sur Bosulif

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Bosulif est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Bosulif

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Bosulif

Mise à jour :

2023-06-01

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Bosulif, un produit dont l'ingrédient médicinal est bosutinib (sous forme de bosutinib monohydraté). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02419149 - 100 mg bosutinib, comprimé, administration orale
  • DIN 02419157 - 500 mg bosutinib, comprimé, administration orale
  • DIN 02483793 - 400 mg bosutinib, comprimé, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 266383 2022-07-25 Délivrance d’un AC 2023-01-12 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un nouveau fournisseur d’une matière de base utilisée dans la fabrication d’une substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
SPDN No 253533 2021-06-08 Délivrance d’un AC 2021-11-05 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Toxicologie non clinique et à la partie III de la MP, intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 250494 2021-03-11 Délivrance d’un AC 2021-09-24 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un autre site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
PM No 227624 2019-05-09 Délivrance d’une LNO 2019-08-12 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 211317 2017-11-28 Délivrance d’un AC 2018-12-10 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication et une nouvelle concentration (comprimé de 400 mg). L'indication autorisé était : le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes porteurs du chromosome Philadelphie (Ph+). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un nouveau DIN (02483793) a été émis pour le comprimé de 400 mg. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN-C # 198130 2016-09-16 Délivrance d'un AC
2017-08-03
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice sur les AC-C. Le promoteur fournit les analyses finales des études 200-WW (B1871006) et 3000-WW (B1871008). À la suite des données, modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. Après ≥ 4 années de suivi, Bosulif continu de maintenir un profil avantages/risques favorable chez des patients atteints de LMC à chromosome Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un ITK. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions de l'avis de conformité émis 2014-03-07.
PM Nº 200815 2016-12-02 Délivrance d'une LNO
2017-02-28
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM de l'information a été ajouté dans la section Mises en gardes et précautions de l'MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 195997 2016-06-14 Délivrance d'une LNO
2016-09-22
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM de l'information a été ajouté aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Lettre à l'intention des professionnels de la santé Sans objet Publié
2016-05-04
Avis aux professionnels de la santé publié (Inhibiteurs de tyrosine kinase Bcr-Abl [Gleevec (mésylate d'imatinib), Tasigna (nilotinib), Bosulif (bosutinib), Spyrcel (dasatinib), Iclusig (chlorhydrate de ponatinib)] - Risque de réactivation de l'hépatite B), présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention des professionnels de la santé, hôpitaux et du grand public.
Résumé de l’examen de l’innocuité Sans objet Publié
2016-03-02
Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les Inhibiteurs de tyrosine kinase Bcr-Abl (Évaluation de risques potentiels au fœtus).
RPP-C Nº 184459 2015-05-13 Déposée
2015-12-24
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Le RPP-C comprend la période du 2014-09-04 au 2015-03-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
RPP-C Nº 179919 2014-11-20 Déposée
2015-12-24
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Le RPP-C comprend la période du 2014-03-04 au 2014-09-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
PM Nº 183372 2015-03-31 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2015-07-30
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin d'ajouter les résultats d'une étude sur les interactions médicamenteuses dans la monographie de produit (PM). Les résultats de cette étude ne changent pas l'étiquetage existant concernant l'administration concomitante de Bosulif et d'un inhibiteur puissant ou modéré du cytochrome P450 (CYP) 3A4, étant donné que la PM comporte déjà une mise en garde indiquant de ne pas administrer ces médicaments ensemble. En outre, les tableaux de la section Effets indésirables ont été réorganisés. Après examen de cette présentation, celle-ci a été jugée acceptable et une Lettre de non-opposition a été délivrée.
SPDN Nº 176407 2014-07-14 Délivrance de l'AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 
2015-06-30
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément (changement concernant l'innocuité) afin de modifier la monographie de produit (MP) concernant la nouvelle constatation en matière d'innocuité d'une baisse de la fonction rénale avec le temps chez les patients qui reçoivent Bosulif. La MP a également été modifiée afin de recommander une dose de départ de 400 mg par jour chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée au début du traitement. Les changements correspondants ont été apportés à la partie III : Renseignements pour le consommateur. Après examen, la présentation a été jugée acceptable et le promoteur a reçu un Avis de conformité en vertu de Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C).
RPEAR-C Nº 175059 2014-05-22 Autorisé
2015-01-02
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C)pour la période allant du 2013-09-04 au 2014-03-03. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables.
PM Nº 175343 2014-03-17 Lettre d'annulation reçue le
2014-07-17
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit. Les modifications proposées à la monographie de produit dépassent le cadre d'un préavis de modification. La présentation a donc été annulée administrativement par le promoteur, afin d'être déposée à nouveau dans le cadre d'un supplément à une présentation de drogue nouvelle.
PM Nº 173087 2014-03-17 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2014-07-17
Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) en vue de modifier les données figurant dans les tableaux 1 et 2 de la monographie de produit pour représenter les réactions indésirables au médicament de manière plus prudente (c'est-à-dire, en utilisant des termes regroupés et des fréquences de réactions indésirables reposant sur des cohortes d'étude individuelles). D'autres changements ont été apportés aux parties I et III de la monographie de produit correspondant aux modifications des tableaux 1 et 2. Le rapport global risque-avantage reste favorable dans les conditions d'emploi ayant reçu l'autorisation de mise en marché.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02419149) Sans objet Date de la première vente :
2014-04-24
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02419157) Sans objet Date de la première vente :
2014-03-24
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 152211 2011-12-16 Délivrance d'un AC 
2014-03-07
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Bosulif

SMD émis le : 2014-05-14

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Bosulif.

Bosutinib, 100 mg et 500 mg, Comprimés , voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02419149 - comprimé à 100 mg
  • 02419157 - comprimé à 500 mg

Pfizer Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 152211

 

Le 7 mars 2014, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada Inc. un avis de conformité avec conditions (AC/C)  relativement au produit pharmaceutique Bosulif. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Bosulif a un profil avantages/risques favorable au traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique.

L'autorisation de mise en marché avec conditions est fondée sur les taux de réponse cytogénétique et hématologique observes dans une étude de phase I/II menée auprès d'un seul groupe de patients. L'avantage sur le plan de la survie globale n'a pas été démontré.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Bosulif, un inhibiteur de tyrosine kinase sélectif, a été autorisé pour le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique.

L'autorisation de commercialisation avec conditions est fondée sur les taux de réponse cytogénétique et hématologique obtenus dans une étude de phase I/II menée auprès d'un seul groupe de patients. L'avantage sur le plan de la survie globale n'a pas été démontré.

Aucune différence d'ordre pharmacocinétique liée à l'âge et pertinente sur le plan clinique n'a été observée chez les personnes âgées.

L'innocuité et l'efficacité de Bosulif n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d'aucune donnée à ce sujet.

Bosulif est contre-indiqué dans les cas suivants :

  • Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit ou du contenant. Des cas d'hypersensibilité au médicament de grade 3 ou 4 ont été signalés chez des patients traités par Bosulif. Deux cas (moins de 0,2 %) de choc anaphylactique de grade 4 lié au médicament ont été rapportés chez des patients traités par Bosulif.
  • Chez les patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou dont l'intervalle QT demeure supérieur à 480 ms.
  • Ne pas utiliser Bosulif en présence d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie non corrigées.
  • Ne pas utiliser Bosulif chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique. Un risque plus élevé d'allongement de QT a été constaté chez les patients présentant une baisse de la fonction hépatique.

Bosulif a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Bosulif, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Bosulif (100 mg et 500 mg, bosutinib) est offert sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, poloxamère, povidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc et oxyde de fer jaune (comprimés de 100 mg) ou oxyde de fer rouge (comprimés de 500 mg).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Bosulif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Bosulif a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Bosulif a un profil avantages/risques favorable au traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique. Bosulif a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques.

L'autorisation de commercialisation avec conditions est fondée sur les taux de réponse cytogénétique et hématologique obtenus dans une étude de phase I/II menée auprès d'un seul groupe de patients. L'avantage sur le plan de la survie globale n'a pas été démontré.

Bosulif ne devrait être prescrit que par un professionnel de la santé agréé qui a de l'expérience dans l'administration d'antinéoplasiques et le traitement de la leucémie myéloïde chronique.

La leucémie myéloïde chronique est une maladie des cellules souches hématopoïétiques qui est due à une anomalie cytogénétique découlant d'une translocation réciproque, à savoir que certaines parties des chromosomes 9 et 22 permutent, ce que l'on appelle une « translocation ». Un segment du gène BCR (breakpoint cluster region) du chromosome 22 se lie alors (par fusion) au gène ABL (Abelson) du chromosome 9. Cette translocation entraîne la formation d'un gène de fusion anormal appelé BCR-ABL, situé sur une version plus courte du chromosome 22. Ce chromosome 22 anormal est appelé « chromosome Philadelphie (Ph) ». La plupart des personnes atteintes de LMC présentent le chromosome Philadelphie, c'est pourquoi on désigne généralement ce cancer comme une LMC à chromosome Philadelphie-positif (LMC-Ph+).

Le processus de la maladie constituant la LMC est caractérisé par une multiplication incontrôlée de leucocytes. Cette prolifération excessive de leucocytes est due au gène de fusion anormal (BCR-ABL) situé sur le chromosome Philadelphie, qui entraîne la synthèse d'une protéine tyrosine kinase anormale. La présence de cette tyrosine kinase provoque la division incontrôlée des cellules, ce qui entraîne généralement des changements dans le sang et la moelle osseuse des patients atteints de LMC.

En l'absence de traitement, la LMC-Ph+ évolue en trois phases : phase chronique (PC), phase accélérée (PA) et crise blastique (CB). Au Canada, les options thérapeutiques autorisées à la vente pour les patients atteints d'une LMC en PC nouvellement diagnostiquée sont principalement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) (imatinib, nilotinib et dasatinib), qui bloquent la tyrosine kinase anormale produite par le chromosome Philadelphie. Cependant, en fonction de la durée la maladie, le potentiel thérapeutique de ces ITK peut être compromis par l'apparition d'une résistance ou d'une intolérance. Le bosutinib peut offrir une option thérapeutique supplémentaire en deuxième intention chez les adultes qui présentent une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un ITK et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique. Le bosutinib est un nouveau 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile substitué. C'est un ITK puissant, sélectif et biodisponible par voie orale qui vise les gènes Src (sarcome) et Abl, avec une activité minime contre le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et le récepteur tyrosine kinase Kit (c-Kit).

Bosulif s'est révélé efficace dans le traitement des patients atteints de LMC qui présentent une résistance ou une intolérance aux ITK actuellement autorisés à la vente, et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique. L'autorisation relative à Bosulif repose principalement sur une étude ouverte de phase I/II multicentrique (étude 200-WW). Celle-ci visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la dose de 500 mg de Bosulif administrée une fois par jour chez des patients atteints de LMC-Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique et leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ présentant une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par ITK. Santé Canada a émis une autorisation de mise en marché avec conditions, car Bosulif répond à un besoin médical non satisfait en tant qu'option thérapeutique supplémentaire pour les patients atteints de LMC qui présentent une résistance ou une intolérance aux ITK actuellement autorisés à la vente, et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique.

Les effets indésirables de tout grade de toxicité observés chez ≥ 20 % des patients dans la population d'innocuité de phase I/II sont la diarrhée, les nausées, les vomissements, la thrombocytopénie et les éruptions cutanées. Les autres problèmes d'innocuité cités dans l'encadré sur les mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Bosulif sont notamment les suivants : toxicité gastro-intestinale, toxicité hépatique, insuffisance cardiaque, rétention hydrique, hémorragie, allongement de l'intervalle QT et interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs et les inducteurs de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4).

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Bosulif, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre plusieurs engagements après la commercialisation, notamment la présentation des rapports finaux de l'étude 200-WW de phase I/II et de l'étude 3000-WW de phase III. Le promoteur devra aussi fournir des études de pharmacovigilance post-commercialisation [par exemple (p. ex.), les déclarations de toutes les réactions indésirables au médicament survenues au Canada, les rapports sommaires semestriels ou annuels de pharmacovigilance conformes à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions]. De plus, il devra ajouter dans la monographie de produit approuvée de Bosulif les encadrés appropriés de mises en garde et précautions concernant les problèmes d'innocuité relevés jusqu'au moment de l'autorisation.

Pfizer Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Bosulif. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale sont prometteurs et les avantages du traitement par Bosulif semblent dépasser les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Bosulif présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide d'une surveillance et d'un étiquetage adéquats. La monographie de produit de Bosulif présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation de Bosulif sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Bosulif?

Une réunion préalable à l'actuelle présentation de drogue nouvelle (PDN) a eu lieu le 29 septembre 2011. La PDN a ensuite été déposée auprès de Santé Canada le 16 décembre 2011. Lors de l'examen clinique de cette présentation, on a relevé un certain nombre de problèmes d'efficacité et d'innocuité (notamment cardiaques). Les données fournies n'ont pas permis à Santé Canada de réaliser une évaluation précise du profil avantages/risques. Le 19 novembre 2012, on a donc émis un avis d'insuffisance (AI) au promoteur, en lui demandant de fournir des données plus complètes. En réponse à cet avis, le promoteur a traité de façon adéquate tous les problèmes principaux relevés. Par conséquent, Santé Canada a accordé au promoteur une autorisation de mise en marché en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), au vu des preuves prometteuses, mais non confirmées de l'efficacité clinique de Bosulif figurant dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.

 

Étapes importantes de la présentation: Bosulif

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2011-09-29
Dépôt de la présentation : 2011-12-16
Examen préliminaire 1  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2012-02-03
Réponse déposée : 2012-02-08
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-02-16
Examen 1  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2012-11-13
Évaluation de la qualité terminée : 2012-11-13
Évaluation clinique terminée : 2012-11-15
Examen de l'étiquetage terminé : 2012-11-13
Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité) : 2012-11-19
Réponse déposée : 2013-02-15
Examen préliminaire 2  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2013-03-18
Examen 2  
Évaluation de la qualité terminée : 2013-12-16
Évaluation clinique terminée : 2014-01-09
Évaluation biostatistique terminée : 2013-10-01
Examen de l'étiquetage terminé : 2014-01-09
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : 2014-01-10
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : 2014-01-30
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2014-03-07

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique de Bosulif est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), Santé Canada a demandé au promoteur de fournir les rapports suivants :

  • Le rapport final de l'étude 200-WW (B1871006), une étude ouverte de phase I/II multinationale en deux parties afin de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de bosutinib chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) et pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bosutinib dans différentes cohortes de sujets atteints de leucémie à chromosome Philadelphie positif (Ph+) qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur à base d'inhibiteur de tyrosine kinase (ITK).
    • De manière à confirmer les avantages cliniques de Bosulif à long terme, le promoteur devra soumettre l'analyse finale des données sur l'efficacité et l'innocuité issues de l'étude 200-WW, avec un suivi d'au moins 48 mois, pour tous les patients atteints de LMC-Ph+ en PC ayant reçu de l'imatinib auparavant. Pour les patients atteints de LMC-Ph+ en PC ayant déjà reçu de l'imatinib et au moins un autre ITK, ainsi que pour les sujets en stade avancé, le rapport d'étude final inclura des données sur l'efficacité et l'innocuité sur plus de 36 mois, mais moins de 48 mois, étant donné que les patients qui devraient bénéficier d'avantages cliniques grâce au bosutinib participent à l'étude de prolongation B1871040. Le rapport devra s'intéresser plus particulièrement aux analyses des fonctions rénale et cardiovasculaire [avec une analyse d'électrocardiogramme (ECG) et une angiographie isotopique (test MUGA)]. Le rapport final de l'étude clinique devrait être publié en juin 2015.
  • Le rapport final de l'étude 3000-WW (B1871008), une étude ouverte de phase III multinationale et randomisée destinée à comparer l'efficacité et l'innocuité du bosutinib et celles de l'imatinib chez les patients atteints d'une LMC-Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée.
    • De manière à confirmer l'innocuité de Bosulif à long terme, le promoteur devra soumettre une analyse des données sur l'innocuité (y compris des analyses d'ECG et des tests MUGA) issues de l'étude de phase III 3000-WW, avec un suivi d'au moins 48 mois pour tous les patients. On estime que les patients seront suivis pendant cinq ans au maximum, et le rapport anticipé de l'étude clinique devrait être publié d'ici fin 2015.

Dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché de Bosulif, Santé Canada a également demandé au promoteur de prendre plusieurs engagements après la commercialisation, Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Remettre à la Direction des produits de santé commercialisés, dans un délai de 15 jours, les rapports sur toutes les réactions indésirables au médicament (RIM) qui se sont produites au Canada, ainsi que sur toutes les RIM graves et imprévues qui sont survenues à l'extérieur du Canada.
  • Un rapport récapitulatif semestriel sur l'innocuité doit être remis à la Direction des produits thérapeutiques d'une manière jugée conforme à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Les problèmes soulevés par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) suite à l'examen du plan de gestion des risques (PGR) seront traités dans les rapports récapitulatifs semestriels et/ou annuels. Ces rapports devraient préciser en quoi les résultats des études de pharmacovigilance post-commercialisation affectent le profil avantages/risques de Bosulif. Des rapports sur pharmacovigilance post-commercialisation intermédiaires et finaux pourront être joints aux rapports récapitulatifs périodiques sur l'innocuité.

Le Bureau a également demandé au promoteur de présenter les résultats des études de pharmacovigilance post-commercialisation (non considéré comme un engagement en vertu de l'AC-C) si ces résultats modifient le profil avantages/risques de Bosulif.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Bosulif pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Bosulif présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Bosulif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Bosulif repose principalement sur l'analyse intermédiaire d'une étude ouverte de phase I/II, multicentrique, à un seul groupe de sujets et en deux parties, intitulée 200-WW (B1871006). Au total, 571 patients ont participé à l'étude, et 570 ont reçu au moins une administration de médicament à l'étude.

Dans la première partie de l'étude 200-WW, l'objectif était de déterminer la dose maximale tolérée de Bosulif chez les patients atteints d'une LMC en phase chronique (PC) qui présentent une résistance à l'imatinib. Le paramètre primaire d'efficacité était le taux de réponse cytogénétique majeure (RCM) chez les patients en PC avec différents dosages. La RCM correspondait à une réponse cytogénétique complète (RCC) ou partielle (RCP). Trois différents dosages ont été administrés à 18 patients, dont 17 présentant une LMC en PC et 1 en phase accélérée (PA) : 400 mg (3 patients), 500 mg (3 patients) et 600 mg (12 patients). Les patients ont reçu une seule dose par voie orale le jour 1, puis une dose quotidienne du jour 3 au jour 28, sans interruption.

À la fin de la 1re partie de l'étude, les problèmes d'innocuité relevés comprenaient un cas de toxicité nécessitant une limitation posologique (éruption cutanée de grade 3) et deux cas de toxicité nécessitant « presque » une telle limitation (éruption cutanée de grade 2 et diarrhée de grade 2). Ces cas ont été observés à 600 mg et ont entraîné l'arrêt de l'augmentation progressive de la dose durant la 1re partie et au début de la 2e partie de l'étude, avant que soit définie la dose maximale tolérée. Par conséquent, on a recommandé une dose initiale de 500 mg par jour pour les patients participant à la 2e partie de l'étude.

La 2e partie de l'étude, menée dès la fin de la 1re partie, consistait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la dose de 500 mg/jour par voie orale de Bosulif chez les patients atteints de LMC en PC ou de LMC avancée ayant déjà reçu de l'imatinib. Le paramètre primaire d'efficacité dans cette partie de l'étude était le taux de RCM à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC en PC qui présentaient une résistance à l'imatinib et qui n'avaient jamais reçu d'autre inhibiteur de Src, Abl ou Src-Abl que l'imatinib. Pour le calcul de la taille des cohortes de patients atteints de LMC en phase accélérée et de LMC en crise blastique, on a utilisé comme paramètre d'efficacité la réponse hématologique globale (RHG) confirmée, définie soit comme une réponse hématologique majeure (RHM), soit comme une régression jusqu'à la phase chronique (RCP).

Les patients ayant participé à la 1re partie étaient inclus dans les analyses de la 2e partie. L'augmentation de la dose jusqu'à 600 mg n'a été permise que chez les patients qui étaient exempts de toxicité et qui présentaient une réponse sous-optimale avec 500 mg. Il était permis de réduire la dose par tranches de 100 mg jusqu'à un minimum de 300 mg par jour pour gérer les toxicités. Étant donné que la 2e partie de l'étude n'est pas terminée, l'analyse de l'efficacité repose sur les résultats intermédiaires fournis au plus tard le 15 février 2012.

Selon les résultats intermédiaires obtenus durant la 2e partie de l'étude 200-WW, 35,5 % des patients [intervalle de confiance (IC) à 90 % : (29,7, 41,7)] en deuxième intention atteints de LMC en PC présentant une résistance à l'imatinib ont atteint le paramètre primaire de RCM à la semaine 24. Les résultats de l'essai bilatéral ont également montré une p < 0,001, ce qui signifie que l'estimation ponctuelle de la RCM après 24 semaines était supérieure à 23 % (hypothèse nulle), et ce, de façon statistiquement significative. Par conséquent, le paramètre primaire a été atteint.

Les objectifs secondaires d'efficacité de la 2e partie de l'étude consistaient à estimer le taux de RCM à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC en PC présentant une intolérance à l'imatinib ayant uniquement reçu de l'imatinib, estimer le temps avant l'apparition d'une RCM et la durée de celle-ci chez les patients atteints de LMC en PC ayant reçu uniquement de l'imatinib, estimer le temps avant l'apparition d'une réponse hématologique complète (RHC) et la durée de celle-ci, estimer le taux de RCM chez les patients atteints de LMC en PC ayant déjà reçu de l'imatinib et qui présentent également une résistance au dasatinib ou au nilotinib ou une intolérance au dasatinib, estimer les taux de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP) après un ou deux ans, estimer le taux de RHC chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (PA) ou en crise blastique (CB) ayant déjà reçu au moins de l'imatinib, et estimer le taux de RHG chez les patients atteints de LMC en PA ou CB ayant déjà reçu au moins de l'imatinib.

Parmi ceux-ci, on a pu évaluer l'efficacité chez 266 patients atteints de LMC en PC ayant déjà reçu de l'imatinib, 108 patients atteints de LMC en PC ayant reçu de l'imatinib et au moins un autre ITK et 129 patients atteints de LMC en PA ou en CB.  Les caractéristiques initiales et démographiques des patients ayant participé à l'étude clinique de phase I/II sont représentées dans le tableau 10 de la monographie de produit de Bosulif, approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Leucémie myéloïde chronique en phase chronique n'ayant été traitée que par l'imatinib

Les résultats relatifs à l'efficacité obtenus chez les patients atteints de LMC en PC qui avaient été traités auparavant par l'imatinib montrent que sur les 186 patients évaluables de la cohorte prise en compte pour l'analyse du paramètre principal (patients atteints de LMC en PC présentant une résistance à l'imatinib), 66 (35,5 %; IC à 95 % : 28,6 - 42,8 %) avaient obtenu une RCM après 24 semaines. Chez les patients atteints de LMC en PC ayant reçu de l'imatinib auparavant et présentant une intolérance à l'imatinib, 24 patients avaient obtenu une RCM sur les 80 patients évaluables après 24 semaines [30 %; IC à 95 % : (20,3, 41,3)]. Le temps médian écoulé avant l'obtention d'une RCM était de 32,1 semaines (IC à 95 % : 24,1 - 48 semaines) pour tous les patients évaluables qui avaient été traités par l'imatinib.

Sur les 288 patients atteints de LMC en PC qui avaient été traités par l'imatinib, 11 (3,8 %; IC à 95 % : 1,9 - 6,7 %) ont présenté une évolution qui a pu être confirmée vers la PA ou la CB au cours du traitement par Bosulif.

Leucémie myéloïde chronique en phase chronique ayant été traitée par l'imatinib et un autre inhibiteur de tyrosine kinase (ITK)

En tout, 118 patients atteints de LMC en phase chronique qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'imatinib et qui avaient reçu un ou plusieurs autres ITK (dasatinib et/ou nilotinib) ont été recrutés et traités. L'âge médian des patients était de 56 ans (min.-max. : 20-79 ans), la plupart des patients avaient moins de 65 ans (79 %), et un peu moins de la moitié d'entre eux (45 %) étaient des hommes. La plupart des patients étaient de race blanche (72 %) ou d'origine asiatique (14 %). Au début de l'étude, l'indice fonctionnel ECOG des patients était de 0 (74 %) ou de 1 (26 %; précisons qu'il manquait l'indice fonctionnel ECOG de l'un d'entre eux). Un peu plus de la moitié des patients (52 %) avaient suivi un traitement par l'interféron, et 8 % d'entre eux avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les principaux motifs d'abandon du traitement par l'imatinib étaient l'évolution de la LMC (64 %) et l'intolérance (31 %).

Tous les patients qui ont reçu Bosulif [Nombre (n) = 118] avaient été traités par l'imatinib (et présentaient une résistance ou une intolérance à cet agent); de ce nombre, 37 présentaient une résistance au dasatinib, 50 présentaient une intolérance au dasatinib, 27 présentaient une résistance au nilotinib et 1 présentait une intolérance au nilotinib. Par ailleurs, trois patients ont reçu Bosulif après avoir été traités par les trois autres ITK (imatinib, dasatinib et nilotinib) : l'un d'eux présentait une intolérance à ces ITK, tandis que les deux autres présentaient une résistance à ces ITK.

Les résultats relatifs à l'efficacité obtenus chez ces 118 patients sont les suivants : dans la population évaluable atteinte de LMC en PC en troisième intention (patients ayant reçu de l'imatinib et du dasatinib et/ou du nilotinib), 29 des 108 patients évaluables [26,9 %; IC à 95 % : (18,8, 36,2)] ont obtenu une RCM après 24 semaines.

Leucémie à un stade avancé : LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique

En tout, 164 patients atteints d'une leucémie à un stade avancé (76 cas de LMC en phase accélérée, 64 cas de LMC en crise blastique et 24 cas de LAL Ph+) ont été traités par Bosulif.

Dans la cohorte LMC en phase accélérée, l'âge médian était de 50,5 ans (min.-max. : 18-83 ans), 89 % des patients avaient moins de 65 ans, et un peu plus de la moitié (55 %) étaient des hommes. La plupart des patients étaient de race blanche (61 %) ou d'origine asiatique (26 %). Au début de l'étude, les patients avaient obtenu pour la plupart un indice fonctionnel ECOG de 0 (54 %) ou de 1 (43 %). La moitié des patients (50 %) avaient été traités par l'interféron, 33 % avaient été traités par le dasatinib, 20 % avaient été traités par le nilotinib et 9 % avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les principaux motifs d'abandon du traitement par l'imatinib étaient l'évolution de la LMC (86 %) et les événements indésirables (EI) (12 %).

Dans la cohorte LMC en crise blastique, l'âge médian était de 48,5 ans (min.-max. : 19-82 ans), 83 % des patients avaient moins de 65 ans, et un peu plus de la moitié (64 %) étaient des hommes. La plupart des patients étaient de race blanche (59 %) ou d'origine asiatique (22 %). Au début de l'étude, l'indice fonctionnel ECOG était de 0 chez 34 % des patients, de 1 chez 44 % des patients et de 2 chez 22 % des patients. Trente pour cent (30 %) des patients avaient suivi un traitement par l'interféron, 36 % avaient été traités par le dasatinib, 19 % avaient reçu du nilotinib et 6 % avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les principaux motifs d'abandon du traitement par l'imatinib étaient l'évolution de la LMC (81 %) et les EI (19 %).

Dans la cohorte LMC-Ph+, l'âge médian était de 59 ans (min.-max. : 24-84 ans), 54 % des patients avaient moins de 65 ans, et la moitié (50 %) étaient des hommes. La plupart des patients étaient de race blanche (79 %). Au début de l'étude, l'indice fonctionnel ECOG était de 0 chez 38 % des patients, de 1 chez 46 % des patients et de 2 chez 17 % des patients. Quelques patients (4 %) avaient suivi un traitement par l'interféron, 33 % avaient été traités par le dasatinib, 1 patient avait reçu du nilotinib et 17 % des patients avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les principaux motifs d'abandon du traitement par l'imatinib étaient l'évolution de la LMC (92 %) et les EI (8 %).

Les résultats relatifs à l'efficacité obtenus chez les patients dont la leucémie était à un stade avancé montrent que chez les patients atteints de LMC en PA, 38 patients évaluables sur 69 [55,1 %; IC à 95 % : (42,6, 67,1)] ont maintenu ou obtenu une réponse hématologique globale (RHG) confirmée. La médiane de la durée de la RHG n'a pas été atteinte. Chez les patients atteints de LMC en CB, 17 patients évaluables sur 60 [28,3 %; IC à 95 % : (17,5, 41,4)] ont maintenu ou obtenu une RHG confirmée. La durée médiane de la RHG était de 31,5 semaines [IC à 95 % : (28,9, 48)].

Délivrance d'un avis d'insuffisance et réponse

Durant l'examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Bosulif, Santé Canada a émis un avis d'insuffisance (AI) au promoteur en novembre 2012 principalement pour les deux raisons ci-dessous :

  1. On a noté de graves défauts de conception, des limitations et des données électrophysiologiques équivoques dans l'étude 3160A-105-US sur l'intervalle QT. Cette étude n'est donc pas concluante. De plus, en raison de résultats d'électrocardiogramme (ECG) incompatibles et de l'absence de groupe avec placebo ou avec agent de comparaison actif dans l'étude pivotale 200-WW (B1871006), ces données sont difficiles à interpréter.
  2. Cette même étude (B1871006) ne fournit pas de données sur l'efficacité pour toutes les cohortes évaluées, ce qui fait que l'on ne dispose d'aucune preuve étayant l'indication proposée pour Bosulif. Par ailleurs, la durée du suivi de l'étude 200-WW (B1871006) était insuffisante pour montrer la viabilité à long terme du paramètre primaire d'efficacité (RCM après 24 semaines) pour la cohorte principale de patients atteints de LMC en PC (2e intention). Santé Canada recommande donc d'effectuer un suivi plus long (d'au moins deux ans).

Dans sa réponse à l'avis d'insuffisance, le promoteur a traité de façon satisfaisante les deux principales préoccupations susmentionnées, ainsi que les autres problèmes notés dans l'AI. En ce qui concerne la première préoccupation, même s'il reste des problèmes dans la conception de l'étude de l'intervalle QT 3160A-105-US, la monographie de produit a été modifiée et contient désormais plusieurs mises en garde dans tout le document concernant les conclusions de cette étude. De plus, l'étiquetage modifié a été renforcé par l'ajout d'un encadré de mise en garde et des contre-indications avertissant les prescripteurs et les patients du risque d'allongement de l'intervalle QT associé à Bosulif, en particulier chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique, ainsi que des résultats d'ECG avec un suivi plus long pour l'étude 200-WW (B1871006) et l'étude 3000-WW (B1871008) [pour de plus amples renseignements sur l'étude 3000-WW (B1871008), voir la section Innocuité clinique.

En ce qui concerne la deuxième préoccupation, les données sur l'efficacité issues de l'étude 200-WW (B1871006), maintenant plus complètes, sont prometteuses : elles montrent une tendance continue à une amélioration et une prolongation des taux de réponse à long terme avec Bosulif pour l'indication proposée. Il convient de souligner que la modification de l'étiquetage, notamment pour distinguer la cohorte d'analyse du paramètre primaire, correspondant aux patients atteints de LMC en PC présentant une résistance à l'imatinib, qui a obtenu un taux de réponse cytogénétique majeure (RCM) de 35,5 % après 24 semaines (IC à 95 %, 28,6, 42,8 chez 186 patients évaluables) et les cohortes restantes, que l'on considère de nature exploratoire. Les taux de réponse dans la cohorte principale et les cohortes exploratoires montrent des données prometteuses concernant l'efficacité du bosutinib : taux de RCM de 30 % après 24 semaines chez les patients atteints de LMC en PC présentant une intolérance à l'imatinib (IC à 95 %, 20,3, 41,3, chez 88 patients évaluables).

Lors du dépôt initial de la présentation de drogue nouvelle (PDN), l'indication proposée par le promoteur était la suivante : Bosulif (bosutinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'une LMC-Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui présentent une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur.

L'indication approuvée par Santé Canada est la suivante : Bosulif (bosutinib) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de LMC-Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n'est pas indiqué d'un point de vue clinique. Cette indication reflète l'utilisation de Bosulif afin de répondre à un besoin médical non satisfait chez les patients présentant une résistance due à une mutation ou des maladies concomitantes, auquel cas un traitement par d'autres ITK serait une option sous-optimale en raison du risque accru d'effets secondaires ou de l'incapacité à tolérer les effets secondaires des ITK actuellement autorisés à la vente.

D'après les résultats prometteurs de l'étude de phase III 200-WW, on reconnaît que Bosulif répond à un besoin médical non satisfait à titre d'option thérapeutique supplémentaire pour les patients qui ne répondent pas aux ITK actuellement autorisés à la vente au Canada ou qui présentent une intolérance à ceux-ci, et pour qui Bosulif est indiqué d'un point de vue clinique. Par conséquent, il a été décidé d'accorder au promoteur une autorisation de mise en marché en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), au vu des preuves prometteuses, mais non confirmées de l'efficacité clinique de Bosulif figurant dans la présentation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bosulif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité de Bosulif repose principalement sur l'analyse intérimaire de l'étude de phase I/II en cours, décrite ci-dessous dans la section Efficacité clinique. De plus, des données supplémentaires sur l'innocuité ont été obtenues dans le cadre d'une étude de phase III (3000-WW). L'étude 3000-WW était une étude ouverte multicentrique, multinationale et randomisée qui comparaît l'efficacité et l'innocuité de Bosulif seul à celles de l'imatinib seul chez les patients atteints de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée, les patients ayant été répartis aléatoirement dans deux groupes égaux afin de recevoir soit le traitement, soit l'agent témoin. Le paramètre primaire d'efficacité de cette étude était le taux de réponse cytogénétique complète (RCC) après un an dans la population en intention de traiter. Bien que cette étude n'ait pas atteint ce paramètre primaire, les données sur l'innocuité obtenues dans cette étude ont été prises en compte afin d'évaluer plus avant l'innocuité générale de Bosulif.

Dans la population d'innocuité de phase I/II, les réactions indésirables de tout grade de toxicité survenus chez ≥ 20 % des patients étaient les suivants : diarrhée (80 %, dont 7,7 % de grade 3/4), nausées (42 %, dont 1,1 % de grade 3/4), vomissements (34 %, dont 2,5 % de grade 3/4), thrombocytopénie (29 %, dont 20,5 % de grade 3/4) et éruptions cutanées (27 %, dont 6 % de grade 3/4). Dans l'étude clinique de phase I/II menée auprès d'un seul groupe de patients, la médiane du temps écoulé avant la survenue d'une diarrhée (tous grades confondus) était de deux jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de deux jours.

Dans l'étude 200-WW, près de 33 % des patients ont connu des EI graves (EIG) non mortels, y compris des infections et des infestations, des problèmes gastro-intestinaux, des troubles généraux, des conditions touchant le point d'administration, des troubles cardiaques, des troubles respiratoires, thoraciques ou du médiastin, des troubles du système sanguin ou lymphatique, ainsi que des troubles du système nerveux. Environ 20 % des patients atteints de LMC en PC et 25 % des patients en PA ont abandonné le traitement par Bosulif en raison d'EI, principalement la thrombocytopénie, l'augmentation des enzymes hépatiques et la neutropénie. Dans les groupes de cancer à un stade avancé, un moins grand nombre de patient ont abandonné le traitement en raison d'EI, la principale cause pour ces patients étant l'évolution de la LMC. Dans l'étude 3000-WW, les EIG les plus fréquents chez les patients recevant Bosulif étaient la diarrhée, l'augmentation de l'ALT, la pneumonie, l'augmentation de l'AST et la pyrexie.

Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier
Allongement de l'intervalle QT

Une étude a été réalisée spécifiquement sur l'intervalle QT (3160A-105-US), avec une dose unique de 500 mg de Bosulif et l'inhibiteur de CYP3A4 kétoconazole. Les résultats de cette étude ne sont pas concluants en raison de l'exposition sous-thérapeutique au Bosulif (voir la section Efficacité clinique : Délivrance d'un avis d'insuffisance et réponse); cependant, les résultats disponibles semblent indiquer un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc (corrigé selon la méthode de correction de Fridericia) associé à l'administration de Bosulif seul, mais aussi avec du kétoconazole. Compte tenu de ces résultats, l'étiquetage de la monographie de produit de Bosulif a été modifiée en ajoutant des mises en garde tout au long du document conformément aux conclusions de l'étude. De plus, l'étiquetage modifié a été renforcé par l'ajout d'un encadré de mise en garde et des contre-indications avertissant les prescripteurs et les patients du risque d'allongement de l'intervalle QT associé à Bosulif, en particulier chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Par conséquent, la prudence s'impose chez les patients qui présentent des antécédents ou une prédisposition à l'allongement du QTc, qui sont atteints d'une cardiopathie non contrôlée ou importante, y compris les suivantes : infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie d'importance clinique, ou bien qui prennent des produits médicinaux ayant un effet connu d'allongement de l'intervalle QT (comme les produits anti-arythmisants et les autres substances susceptibles de prolonger le QT). La présence d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie peut accroître cet effet. 

Les patients atteints d'une insuffisance hépatique qui reçoivent Bosulif présentent également des risques accrus d'allongement de l'intervalle QT.

Il est conseillé de surveiller l'apparition d'un effet sur l'intervalle QTc et de faire un ECG avant d'amorcer un traitement par Bosulif, de même qu'au besoin, en fonction du tableau clinique. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant d'entreprendre le traitement par Bosulif, et les taux de potassium et de magnésium doivent être mesurés périodiquement pendant le traitement.

Toxicité cardiaque

Des manifestations indésirables cardiaques ont été rapportées en cours de traitement par 10,2 % des patients ayant pris part à l'étude de phase I/II, 3,5 % des patients ayant signalé des effets indésirables de grade 3 ou 4. La fibrillation auriculaire (2,1 %; de grade 3 ou 4 chez 0,9 % des patients), l'insuffisance cardiaque congestive (1,8 %) et la tachycardie (1,8 %) ont été les manifestations indésirables cardiaques les plus fréquentes. Les manifestations suivantes ont aussi été signalées : infarctus du myocarde aigu, insuffisance cardiaque et coronaropathie (de grade 3 ou 4, chez 0,5 % des patients dans chaque cas), sténose d'une artère coronaire (0,4 %), dysfonctionnement ventriculaire gauche (0,4 %) et œdème pulmonaire (0,2 %). Dans l'étude de phase III, 3,6 % des patients du groupe Bosulif ont éprouvé des manifestations cardiaques (de grade 3 ou 4 dans 0,8 % des cas), comparativement à 1,6 % des patients du groupe imatinib (aucune manifestation de grade 3 ou 4).

La prudence s'impose donc chez les patients qui ont des antécédents de troubles cardiaques pertinents ou qui y sont prédisposés (notamment, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine instable ou bradycardie d'importance clinique).

Hémorragie

Dans la population ayant pris part à l'étude de phase I/II, les manifestations hémorragiques survenant pendant le traitement, tous grades confondus, ont été fréquentes; elles ont été signalées chez 9,6 % des patients. Ces manifestations comprenaient des ulcères duodénaux hémorragiques, des hémorragies oculaires, des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies opératoires, des hémorragies péricardiques, des hémorragies rectales, des hémorragies rétropéritonéales, des hémorragies sous-arachnoïdiennes, des hémorragies vaginales et des hémorragies cérébrales.

Les patients ayant un dysfonctionnement de certains facteurs de coagulation ou une faible numération plaquettaire doivent faire l'objet d'une surveillance étroite durant le traitement par Bosulif.

Toxicité gastro-intestinale

Bosulif doit être administré avec prudence aux patients qui présentent des troubles gastro-intestinaux d'importance clinique ou qui ont récemment éprouvé de tels troubles, et seulement après une évaluation rigoureuse des risques et des avantages liés au traitement, car les patients aux prises avec ce type de troubles (p. ex., diarrhée ou vomissements graves) ont été exclus des études cliniques sur la LMC. Le traitement par Bosulif a été associé à des manifestations de diarrhées et de vomissements. Dans l'étude clinique de phase I/II menée auprès d'un seul groupe de patients, la médiane du temps écoulé avant la survenue d'une diarrhée (tous grades confondus) était de deux jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de deux jours. Parmi les patients traités par Bosulif, 81 % ont éprouvé des diarrhées (de grade 3 ou 4 chez 8,1 % des sujets).

Chez les patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique, un taux plus élevé de vomissements d'origine médicamenteuse a été signalé dans le groupe Bosulif (31,5 %) que dans le groupe imatinib (13,5 %). Chez ces patients, le taux de diarrhées d'origine médicamenteuse a aussi été plus élevé dans le groupe Bosulif (65,7 %) que dans le groupe imatinib (17,9 %).  Parmi les patients sous bosutinib ayant fait état de diarrhées survenues en cours de traitement, 45,8 % ont présenté un épisode qui a duré plus de 28 jours consécutifs. Les patients aux prises avec de tels effets indésirables doivent recevoir les soins standards, notamment des antidiarrhéiques ou une réhydratation. Comme certains antiémétiques et antidiarrhéiques sont associés à un risque d'allongement de l'intervalle QT pouvant donner lieu à des torsades de pointes, l'administration concomitante de ces agents devrait être évaluée avec soin. La prise en charge de ces manifestations peut également comprendre l'interruption temporaire du traitement par Bosulif, une réduction de la dose ou encore l'arrêt de Bosulif.

Rétention hydrique

Le traitement par Bosulif a été associé à une rétention hydrique (épanchement péricardique, épanchement pleural, œdème pulmonaire ou œdème périphérique).

Dans l'étude clinique de phase I/II menée auprès d'un seul groupe de 570 patients atteints de leucémie Ph+ préalablement traitée, une rétention hydrique grave (de grade 3 ou 4) s'est produite chez 18 patients (3,2 % des sujets). On a observé chez 16 patients un épanchement de grade 3 ou 4 [pleural chez 13 patients (2,3 %) et péricardique chez 3 autres (0,5 %)]. Dans l'étude de phase III, trois patients (1,2 %) ont fait un œdème pulmonaire aigu ou œdème pulmonaire (tous grades confondus) dans le contexte d'un épanchement pleural ou péricardique.

Les patients doivent être pesés régulièrement, faire l'objet d'une surveillance visant à déceler l'apparition de signes et de symptômes d'une rétention hydrique, et recevoir les soins standards, comme des diurétiques. La prise en charge de ces manifestations peut également comprendre l'interruption temporaire du traitement par Bosulif, une réduction de la dose ou encore l'arrêt de Bosulif.

Conclusion relative à l'innocuité

Santé Canada reconnaît bien évidemment qu'il n'est pas idéal d'établir le profil d'innocuité d'une drogue en se fondant principalement sur une étude à un seul groupe de patients. Toutefois, d'après les résultats prometteurs de l'étude de phase II 200-WW et le besoin médical actuel non satisfait d'une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui présentent une résistance ou une intolérance aux ITK actuellement sur le marché, Santé Canada estime que grâce aux modifications rigoureuses apportées à la monographie de produit de Bosulif, des mesures adéquates d'atténuation des risques sont en place, et le produit peut donc être approuvé. Ces mesures comprennent notamment l'ajout d'un encadré de mise en garde dans la monographie de produit de Bosulif décrivant les mises en garde et précautions importantes. De plus, Pfizer Canada a également présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Bosulif. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

 

En outre, étant donné que la présentation a été évaluée en vertu des Lignes directrices - Avis de conformité avec conditions (AC-C), dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché de Bosulif, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre différents engagements post-commercialisation. Le promoteur devra notamment soumettre le rapport final des études 200-WW et 3000-WW. Le promoteur devra aussi fournir des études de pharmacovigilance post-commercialies rapports sommaires semestriels ou annuels de pharmacovigilance conformes à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions].

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bosulif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

D'après les études non cliniques, le bosutinib (l'ingrédient médicinal de Bosulif) est un inhibiteur puissant de l'activité tyrosine kinase de Bcr-Abl, facteur oncogène impliqué dans l'apparition de la LMC, et des kinases de la famille Src qui interviennent dans des voies de signalisation activées par Bcr-Abl. Le bosutinib inhibe la transduction du signal Bcr-Abl dans les cellules de LMC in vitro. Le traitement par le bosutinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires établies de LMC et de progéniteurs de LMC prélevés directement sur des patients. Le bosutinib vient à bout de la résistance à l'imatinib, qu'elle ait été acquise à la suite de mutations de Bcr-Abl ou qu'elle soit associée à des mécanismes qui ne dépendent pas de Bcr-Abl (tels que la surexpression de Lyn, l'une des kinases de la famille Src). Le traitement par le bosutinib a inhibé la croissance de cellules myéloïdes murines qui étaient incapables de croître en l'absence de l'activité de Bcr-Abl.

Le bosutinib inhibe également plusieurs autres kinases et familles de kinases, comme les familles Ste20, Eph, Tec et Axl. Le bosutinib n'inhibe pas le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) ni la protéine tyrosine kinase Kit (c-Kit), et ne compte pas parmi les substrats des transporteurs MDR (multidrug resistance). Des études de modélisation indiquent que le bosutinib se lie au domaine catalytique de Bcr-Abl.

Des études sur l'innocuité pharmacologique in vivo et in vitro ont montré que le bosutinib entraîne une cardiotoxicité [allongement de l'intervalle QT, effets sur le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) et élargissement ventriculaire chez le rat). Ces effets n'ont pas été observés chez le chien, mais le taux d'exposition chez celui-ci était seulement égal à celui constaté chez l'être humain.

Le principal organe touché par la toxicité du bosutinib était le tractus gastro-intestinal, où l'on a observé une relation dose-réponse abrupte, avec des signes de toxicité, comme une augmentation de la diarrhée, une perte de poids, une diminution de l'appétit et des effets sur le pancréas. Le foie était également ciblé par la toxicité, avec une hypertrophie hépatocellulaire et une augmentation du poids de cet organe. Dans le cadre d'une étude sur deux ans chez le rat, on a jugé que les constatations non néoplasiques suivantes étaient indésirables ou potentiellement indésirables : dépôt de collagène dans les intestins (mâles comme femelles et à toutes les doses), atrophie tubulaire rénale et apoptose ou inflammation des cellules du pancréas exocrine.

Le bosutinib montre une large diffusion tissulaire, mais il ne traverse pas la barrière hématoencéphalique. Le bosutinib (et ses métabolites) se lie à la mélanine. On a relevé une liaison très forte du bosutinib et de son métabolite M5 avec cette protéine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. L'éventualité d'un effet sur la fonction immunitaire repose sur les signes d'atrophie lymphoïde observés dans la rate et le thymus de rats.

Dans les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement, on a constaté une diminution de la fertilité des mâles et des femelles chez le rat, ainsi qu'une toxicité fœtale chez le lapin à des taux d'exposition inférieurs aux taux chez l'humain avec la dose recommandée de 500 mg. Chez le rat, le bosutinib a traversé le placenta et était transmis aux fœtus. Le bosutinib est tératogène chez le rat et il est transmis dans le lait lors de l'allaitement. On a également constaté une toxicité pour la mère chez les rats exposés au bosutinib.

Les études in vitro ont montré que la CYP3A4 est la principale isoenzyme du cytochrome P450 qui assure la métabolisation du bosutinib. Le bosutinib devrait ainsi causer des interactions médicamenteuses avec les substrats des isoenzymes CYP3A4/5, 2C19, 2D6 et 1A2. Le bosutinib est un substrat de la glycoprotéine-P, de la BCRP et de la MRP, qui agissent comme des pompes d'efflux. Des interactions avec ces molécules peuvent donc se produire.

Aucun effet cancérogène a été observé chez le rat.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Bosulif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Bosulif montre que les substances médicamenteuses et les produits pharmaceutiques (produit mixte) peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 25 °C est considérée comme acceptable, avec des écarts autorisés entre 15 et 30 ºC.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation) et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Les installations participant à la production de ce produit pharmaceutique sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun des excipients utilisés dans la fabrication de comprimés de Bosulif n'est d'origine humaine ou animale.