Sommaire des motifs de décision portant sur Adempas

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Adempas est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Adempas

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Adempas

Mise à jour :

2017-06-05

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Adempas, un produit dont l'ingrédient médicinal est riociguat. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :
  • DIN 02412764 - 0,5 mg riociguat, comprimé, voie orale
  • DIN 02412772 - 1,0 mg riociguat, comprimé, voie orale
  • DIN 02412799 - 1,5 mg riociguat, comprimé, voie orale
  • DIN 02412802 - 2,0 mg riociguat, comprimé, voie orale
  • DIN 02412810 - 2,5 mg riociguat, comprimé, voie orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
PM Nº 1983852016-09-14Délivrance d'une LNO
2016-12-08
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, de l'information a été ajouté aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Lettre à l'intention des professionnels de la santé publiéSans objetPublié
2016-08-15
Avis aux professionnels de la santé publiée, présentant des renseignements importants en matière d'innocuité à l'intention des professionnels de la santé et le grand public.
PDN # 1634462013-03-26Avis de conformité délivré le
2014-03-06
Cette PDN, qui a été soumise avant l'approbation initiale d'Adempas, propose une nouvelle indication supplémentaire. Les données soumises ont été examinées et le profil des avantages par rapport aux risques pour Adempas est considéré favorable pour cette nouvelle indication. Un AC a été émis pour l'utilisation d'Adempas comme traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire [(HAP) groupe 1 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)] seul ou en association à un antagoniste des récepteurs de l'endothéline, chez les adultes (≥18 ans) atteints d'hypertension pulmonaire en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02412764, 02412772, 02412799, 02412802, 02412810)Sans objetDate de la première vente :
2013-09-25
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1627612013-02-25Délivrance d'un AC
2013-09-19
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Adempas

SMD émis le : 2013-12-10

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Adempas.

Riociguat, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg et 2,5 mg, comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02412764 - 0,5 mg
  • DIN 02412772 - 1,0 mg
  • DIN 02412799 - 1,5 mg
  • DIN 02412802 - 2,0 mg
  • DIN 02412810 - 2,5 mg

Bayer Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 162761

Le 19 septembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Adempas.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Adempas a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable [HPTEC, groupe 4 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] ou l'HPTEC persistante ou récurrente après le traitement chirurgical chez les adultes (≥ 18 ans) atteints d'hypertension pulmonaire en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Adempas, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs), a été autorisé pour le traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable [HPTEC, groupe 4 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] ou l'HPTEC persistante ou récurrente après le traitement chirurgical chez les adultes (≥ 18 ans) atteints d'hypertension pulmonaire en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.

L'administration concomitante d'Adempas avec d'autres médicaments qui agissent sur la voie du monoxyde d'azote-guanylate cyclase soluble-guanosine monophosphate cyclique (NO-GCs-GMPc) est contre-indiquée en raison du risque d'hypotension ou de syncope pouvant menacer le pronostic vital. Ces médicaments sont les suivants : les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (comme le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil), toute forme de dérivé nitré (à prendre par voie orale, sublinguale, transdermique ou en inhalation) pris régulièrement et/ou de façon intermittente, ainsi que les donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'amyl). Adempas est également contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement, ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à Adempas ou à l'un de ses ingrédients. Adempas a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Adempas, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Adempas (0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg et 2,5 mg de riociguat) est offert sous forme de comprimé pelliculé. En plus de l'ingrédient médicinal, chaque comprimé pelliculé contient les suivants : cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose 5cP, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium. L'enrobage est composé d'hydroxypropylcellulose, d'hypromellose 3cP, de propylèneglycol et de dioxyde de titane. Le comprimé pelliculé d'Adempas 1,0 mg, 1,5 mg et 2,5 mg contient, en plus, de l'oxyde de fer jaune et Adempas 2,0 mg et 2,5 mg contient, en plus, de l'oxyde de fer rouge.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Adempas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Adempas a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime qu'Adempas a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable [HPTEC, groupe 4 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] ou de l'HPTEC persistante ou récurrente après le traitement chirurgical chez les adultes (≥ 18 ans) atteints d'hypertension pulmonaire en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.

L'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC), l'une des causes principales d'hypertension pulmonaire (HP) grave et d'insuffisance cardiaque, est due dans la plupart des cas à une thrombo-embolie veineuse (TEV); elle s'accompagne donc de taux importants de morbidité et de mortalité. L'HPTEC peut apparaître à tout âge, mais chez l'adulte, plus de la moitié des cas sont diagnostiqués au moment où les personnes sont au sommet de leur productivité (entre 18 et 45 ans). Le traitement privilégié est la chirurgie par endartériectomie pulmonaire (EAP), une intervention consistant à retirer physiquement les thrombus artériels pulmonaires. Toutefois, un nombre important de patients ne sont pas candidats à la chirurgie.  Ces patients, ainsi que ceux qui présentent une hypertension pulmonaire persistante ou récurrente après EAP (environ 30 % des patients après EAP), ont besoin de traitements modificateurs de la maladie. Il n'existe actuellement aucune pharmacothérapie contre l'HPTEC.

Adempas s'est révélé efficace pour le traitement de  l'HPTEC inopérable (groupe 4 de l'OMS) ou l'HPTEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical chez les patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'hypertension pulmonaire en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.

L'autorisation de mise en marché est fondée sur une étude pivotale de phase III (CHEST-1), une étude à l'appui de phase III (PATENT-1) et leurs études de prolongation respectives en cours (CHEST-2 et PATENT-2).

L'étude CHEST-1 était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, multicentrique et multinationale destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Adempas [1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg et 2,5 mg trois fois par jour (3x/j)] chez 261 patients atteints d'HPTEC. Ces patients n'étaient pas candidats à l'EAP ou présentaient une HPTEC récurrente après échec d'une EAP. Les données de l'étude CHEST-1 ont montré une amélioration significative sur le plan statistique de la variable d'efficacité primaire, à savoir le test de marche de six minutes (TM6M). À la semaine 16, on a observé chez les patients ayant reçu Adempas une amélioration de la distance de marche de 6 minutes (DM6M) de 39 ± 79 m [écart-type (ET)], contre une dégradation de 6 ± 84 m (ET) chez ceux ayant reçu le placebo. On a également remarqué des améliorations significatives sur le plan statistique (p < 0,001) des paramètres hémodynamiques secondaires pertinentes [débit cardiaque (DC), pression artérielle pulmonaire, résistance vasculaire pulmonaire (RVP)]. De plus, à la fin de l'étude, un nombre relativement plus grand de patients ayant reçu Adempas appartenaient à une classe fonctionnelle de l'OMS inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo.

Les données appuyant l'efficacité proviennent de l'étude PATENT-1, une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo menée chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP). Dans PATENT-1, on a constaté chez les 254 patients ayant reçu Adempas une amélioration significative de la distance de marche au TM6M par rapport aux 127 patients ayant reçu le placebo.

Le maintien à long terme de l'efficacité d'Adempas a été confirmé par deux études à long terme en cours (CHEST-2 et PATENT-2). Après 18 mois, l'amélioration de la DM6M, des variables hémodynamiques pulmonaires et des échelles cliniques observées aux semaines 12 et 16 des études contrôlées à court terme (PATENT-1 et CHEST-1) s'est maintenue.

L'évaluation de l'innocuité d'Adempas a été effectuée chez plus de 650 patients dans des études cliniques de phase III. Les préoccupations en matière d'innocuité relevées sont les suivantes : hypotension et ses séquelles (étourdissements, perte de conscience ou syncope), troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, nausées, diarrhée et vomissements), risques de saignement et effets cumulatifs de baisse de la pression artérielle durant la coadministration d'autres médicaments affectant la voie du monoxyde d'azote-guanylate cyclase soluble-guanosine monophosphate cyclique (NO-GCs-GMPc), comme les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Ces problèmes ont été pris en compte au moyen d'énoncés adéquats sur l'étiquette, présentés dans la monographie de produit d'Adempas.

Les événements indésirables (EI) les plus courants survenus chez ≥ 10 % des patients ayant reçu Adempas (jusqu'à 2,5 mg 3x/j) étaient les suivants : maux de tête, étourdissements, dyspepsie, œdème périphérique, nausées, diarrhée et vomissements. Les EI sont survenus à des fréquences comparables entre les études CHEST-1 et PATENT-1, à l'exception d'un taux d'anémie plus faible et un taux d'étourdissements plus élevé chez les patients atteints d'HPTEC.

On a compté 11 décès dans les études contrôlées regroupées : cinq dans le groupe Adempas et six dans le groupe placebo. Dans les deux groupes, la plupart des décès étaient dus à la progression de la maladie.

Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Adempas. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, les bienfaits cliniques observés dans l'étude pivotale, l'étude à l'appui et les deux études de prolongation sont favorables, et on considère que les bienfaits du traitement par Adempas dépassent les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Adempas présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée des patients. La monographie de produit d'Adempas présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Adempas?

La présentation de drogue d'Adempas a été examinée et acceptée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a soumis des preuves suffisantes de l'efficacité d'Adempas pour le traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable (HPTEC) et l'HPTEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical, une maladie insidieuse et débilitante pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement pharmaceutique sur le marché.

Étapes importantes de la présentation: Adempas

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2012-11-01
Demande de traitement prioritaire
Déposée :2012-12-20
Dépôt de la présentation :2013-01-18
Examen préliminaire :
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2013-02-25
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée :2013-06-21
Évaluation de la qualité terminée :2013-09-12
Évaluation clinique terminée :2013-09-17
Examen de l'étiquetage terminé :2013-09-13
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général2013-09-19

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Adempas (riociguat) est un stimulateur hautement spécifique de la guanylate cyclase soluble (GCs), une enzyme du système cardiopulmonaire et un récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la GCs, l'enzyme catalyse la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), une molécule de signalisation, qui joue un rôle important dans la régulation du tonus, de la prolifération, de la fibrose et de l'inflammation vasculaires.

Adempas a un mode d'action double : il sensibilise la GCs au NO endogène en stabilisant la liaison du NO à la GCs. Il stimule aussi directement la GCs par l'entremise d'un autre site de liaison, indépendamment du NO. Adempas, en tant que stimulateur de la GCs, agit sur le déficit en NO en restaurant la voie du monoxyde d'azote-guanylate cyclase soluble-guanosine monophosphate cyclique (NO-GCs-GMPc), ce qui accroît la production de GMPc.

Il existe un lien direct entre la concentration plasmatique d'Adempas et des paramètres hémodynamiques comme les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires, la tension artérielle systolique et le débit cardiaque.

Le programme pharmacologique clinique complet comprend des études menées chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC) ou d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) symptomatique, des sujets sains, des sujets atteints d'une insuffisance hépatique et d'autres atteints d'une insuffisance rénale.

On a relevé au total quatre préoccupations en matière d'innocuité liées à l'utilisation d'Adempas : l'hypotension, la coadministration avec d'autres médicaments affectant la voie du NO-GCs-GMPc, les troubles gastro-intestinaux et les risques d'hémorragie. Comme Adempas est un stimulateur de la GCs, il exerce une action vasodilatatrice, abaissant la tension artérielle tant pulmonaire que systémique, ce qui peut causer une hypotension.  L'utilisation concomitante d'Adempas avec des nitrates ou des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) peut également entraîner une hypotension en raison de l'effet synergique sur la voie NO-GCs-GMPc. Adempas a des propriétés de relaxation des muscles lisses, non seulement dans la paroi artérielle, mais également dans le système gastro-intestinal, ce qui peut causer des troubles gastro-intestinaux tels que dyspepsie, nausées, diarrhée et vomissements. Enfin, les risques d'hémorragie liés à Adempas ont été un effet indésirable (EI) très commun, en particulier chez les patients recevant des anticoagulants. Des cas d'hémorragie idiopathique ont été observés chez 58 (11.8%) patients traités par Adempas comparativement à 18 (8.4%) dans le groupe placebo. On a constaté 101 événements indésirables d'hémorragie dans les deux essais contrôlés (CHEST-1 et PATENT-1), dont 12 événements graves (tous dans le groupe Adempas). La monographie de produit approuvée d'Adempas comporte les mises en garde et précautions appropriées.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Adempas pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée d'Adempas présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Adempas  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Adempas a été évaluée dans le cadre d'une étude pivotale de phase III (CHEST-1) et d'une étude à l'appui (PATENT-1).

L'étude pivotale de phase III était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, multicentrique et multinationale destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Adempas par voie orale [1,0 mg, 1,5 mg, 2 mg ou 2,5 mg trois fois par jour (3x/j)] chez 261 patients âgés de 19 à 80 ans, qui n'étaient pas candidats à l'endartériectomie pulmonaire (EAP) (72 %), ou atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC) récurrente après l'échec d'une EAP. La majorité des patients présentaient une HPTEC en classe fonctionnelle II (31 %) ou III (64 %) de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) au début de l'étude, la plupart étaient de race blanche (71 %), de sexe féminin (66 %) et d'âge moyen [59 ans ± 14 d'écart-type (ET)]. La distance de marche de six minutes (DM6M) en début d'étude chez ces patients était de 347 m.

Au total, 173 patients ont reçu Adempas et 88 patients ont reçu le placebo pendant 16 semaines. Pendant les huit premières semaines, on a augmenté progressivement la dose jusqu'à la dose maximale tolérable. La dose d'Adempas était ajustée toutes les deux semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension. La phase d'ajustement posologique de huit semaines était suivie d'une phase de huit semaines d'étude principale.

Le paramètre primaire d'efficacité était une mesure de la tolérance à l'effort, à savoir la distance de marche au test de marche de 6 minutes (TM6M) après 16 semaines, conformément à la ligne directrice de l'American Thoracic Society. Ce test reflète la capacité de chaque sujet d'accomplir les activités physiques quotidiennes. Les paramètres secondaires étaient la variation par rapport au début de l'étude de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) après 16 semaines, la variation par rapport au début de l'étude du peptide natriurétique cérébral de prohormone N-terminale (NT-proBNP) après 16 semaines (le NT-proBNP est une neurohormone produite par le cœur et considérée comme un indicateur fiable d'insuffisance cardiaque), la variation par rapport au début de l'étude de la classe fonctionnelle de l'OMS après 16 semaines, le délai d'aggravation clinique (DAC), la variation par rapport au début de l'étude du score de l'échelle Borg CR 10 ou de l'échelle Borg modifiée sur la dyspnée, la variation par rapport au début de l'étude du questionnaire européen de qualité de vie à cinq dimensions (EQ-5D) et la variation par rapport au début de l'étude du questionnaire « Living with Pulmonary Hypertension (LPH) » après 16 semaines.

En ce qui concerne le TM6M, qui mesure la distance que le patient peut parcourir sur terrain dur et plat en six minutes, on a constaté une amélioration à partir de la deuxième semaine. À la semaine 16, l'augmentation moyenne de la DM6M dans le groupe Adempas était de 46 m [moyenne des moindres carrés; intervalle de confiance (IC) de 95 % : 25 à 67 m; p < 0,0001] par rapport au groupe placebo. Adempas a produit des augmentations par rapport au placebo dans tous les sous-groupes évalués, comme les patients inopérables [nombre de patients (n) = 189], chez qui on a observé une augmentation de la DM6M de 54 m (IC de 95 % : 29 à 79 m), ainsi que les patients présentant une HPTEC récurrente ou persistante après EAP (n = 72), chez qui on a constaté une augmentation de la DM6M de 27 m (IC de 95 % : 10 à 63 m). Chez les patients appartenant à la classe fonctionnelle  III ou IV de l'OMS en début d'étude, Adempas a permis d'obtenir une amélioration de 53 m (IC de 95 % : 27 à 79 m) de la DM6M à la semaine 16. Chez les patients appartenant à la classe fonctionnelle  I ou II de l'OMS en début d'étude, le traitement a permis d'allonger la DM6M de 26 m (IC de 95 % : 9 à 59 m). Une grande proportion des patients du groupe Adempas (1,0 à 2,5 mg), ont affiché une amélioration de la DM6M d'au moins 30 m à la semaine 16 que dans le groupe placebo (63 % contre 30 %).

On a également observé des améliorations de tous les paramètres secondaires d'efficacité dans le groupe Adempas. On a constaté une réduction de la RVP de 246 dyn·sec/cm5 (IC de 95 % : -303 à -190, p < 0,0001) dans la population en intention de traiter. Dans le groupe Adempas, la valeur initiale de RVP était de 791 ± 432 dyn·sec/cm5, contre 779 ± 401 dyn·sec/cm5 dans le groupe placebo. On a observé que les taux de NT-proBNP étaient réduits de façon significative dans le groupe Adempas, la variation moyenne par rapport au début de l'étude, corrigée en fonction du placebo, étant de -444 pg/mL (IC de 95 % : -843 à -45, p < 0,0001). Au total, on a constaté une diminution d'au moins une classe fonctionnelle de l'OMS chez 32,9 % des patients du groupe à dose ajustée individuelle (1,0 à 2,5 mg de riociguat) contre 14,9 % du groupe placebo (p = 0,0026). Le délai d'aggravation clinique (DAC) était un paramètre d'évaluation secondaire composite comprenant le décès (toutes causes confondues) et les événements témoignant d'une aggravation clinique résiduelle. Le total des événements ayant conduit à une aggravation clinique présentait un taux inférieur dans le groupe Adempas (2,3 %) par rapport au groupe placebo (5,7 %), mais la différence n'est pas jugée significative sur le plan statistique (p = 0,1724). On a constaté des bienfaits chez les patients atteints d'HPTEC opérables et inopérables. Les valeurs initiales obtenues à l'échelle Borg CR 10 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Entre le début de l'étude et la semaine 16, le score obtenu à l'échelle Borg CR 10 était moins élevé dans le groupe Adempas (variation moyenne de -0,83), alors qu'il était resté pratiquement égal dans le groupe placebo (variation moyenne de 0,17). La différence thérapeutique entre le groupe Adempas et le groupe placebo était significative sur le plan statistique (p = 0,0035). Toutefois, étant donné que l'échelle Borg était inférieure à l'aggravation clinique dans la hiérarchie des tests relatifs aux variables secondaires, on ne peut pas affirmer de façon formelle l'importance statistique de cette variable. De plus, pour EQ-5D, même si une amélioration significative, au point de vue statistique, de la qualité de vie perçue ne peut être alléguée, une amélioration du score à l'auto-évaluation a été observée dans le groupe Adempas alors qu'il s'est dégradé dans le groupe placebo (+0,0615 ± 0,2768 vs. -0,0819 ± 0,3446 placebo; p < 0,0001). La dernière variable secondaire, le questionnaire LPH, est une auto-évaluation des effets de l'hypertension pulmonaire (HP) et des traitements contre l'HP sur la qualité de vie de la personne. Les résultats ont montré que lors de la dernière visite, les patients du groupe Adempas présentaient une amélioration, non significative sur le plan statistique, de la qualité de vie perçue par rapport aux patients du groupe placebo (-6,72 ± 18,62 contre -2,09 ± 19,31; p = 0,1220).

Études à l'appui

Les données supplémentaires concernant l'efficacité du produit proviennent d'une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, multicentrique et multinationale (PATENT-1) destinée à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Adempas chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) symptomatique. Au total, 586 patients ont participé à l'étude sur 12 semaines. Parmi ces patients, 445 ont été randomisés et 443 ont reçu le médicament à l'étude (254 dans le groupe d'ajustement posologique individuel d'Adempas, 126 dans le groupe placebo et 63 dans le groupe recevant 1,0 à 1,5 mg d'Adempas).

Dans PATENT-1, on a constaté chez les patients recevant Adempas une amélioration significative de la distance de marche au TM6M entre le début de l'étude et la semaine 12 par rapport aux patients recevant le placebo. On estime que l'effet global du traitement corrigé en fonction du placebo était de 35,78 m (IC de 95 % : 20,06 à 51,51 m; p <0,0001). Les variables secondaires hémodynamiques pulmonaires importantes sur le plan clinique (CO, RVP, échelle Borg sur la dyspnée et changement de classe fonctionnelle de l'OMS) ont également montré des améliorations significatives sur le plan statistique chez les patients ayant reçu Adempas.

Le maintien à long terme de l'efficacité a été confirmé par deux études à long terme en cours (CHEST-2 et PATENT-2). Après 18 mois, l'amélioration de la DM6M, des variables hémodynamiques pulmonaires et des échelles cliniques observées aux semaines 12 et 16 des études contrôlées à court terme s'est maintenue (date limite de collecte de données : avril-mai 2012).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adempas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique est fondée principalement sur les données issues d'une étude pivotale (CHEST-1) et d'une étude à l'appui (PATENT-1), décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique. L'innocuité d'Adempas a également été évaluée dans le cadre de deux études ouvertes de prolongation (CHEST-2 et PATENT-2).

CHEST-2 était une étude de prolongation à long terme multinationale et multicentrique à long terme destinée à évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'Adempas (1,0 mg, 1,5 mg, 2 mg ou 2,5 mg 3x/j) chez les patients atteints d'HPTEC (n = 237 patients de l'étude CHEST-1). À la date limite, la durée moyenne de traitement était de 388 jours, la durée médiane du traitement était de 336 jours (écart de 15 à 989 jours) et l'exposition totale au traitement était de 206 années-patients. PATENT-2 était une étude de prolongation multinationale et multicentrique à long terme destinée à évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'Adempas (1,0 mg, 1,5 mg, 2 mg ou 2,5 mg 3x/j) chez les patients atteints d'HAP symptomatique (n = 396 patients de l'étude PATENT-1).

L'analyse de l'innocuité comportait une évaluation des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des décès. Dans les études contrôlées regroupées (CHEST-1 et PATENT-1), 490 patients ont été exposés à Adempas et 214 au placebo. Dans les études de prolongation à long terme regroupées (CHEST-2 et PATENT-2), 557 patients ont reçu Adempas.

Étant donné qu'Adempas est un vasodilatateur, les EI couramment observés dans les études cliniques de phase III étaient les étourdissements (19,8 % des patients du groupe Adempas contre 13,1 % dans le groupe placebo), la (pré)syncope et l'hypotension (10 % des patients du groupe Adempas contre 3,7 % du groupe placebo). Les hémorragies étaient également des EI très fréquents. Des hémorragies idiopathiques ont été observées chez 58 (11,8 %) patients traités par Adempas, contre 18 (8,4 %) dans le groupe placebo. Sur ces 58 cas, 10 ont été classés comme des événements indésirables graves (EIG) et 1 a entraîné la mort. On a signalé des hémorragies pulmonaires chez moins de 1 % des patients ayant reçu Adempas durant les études de prolongation à long terme. L'anémie était également courante dans les études de phase III regroupées : on l'a observée (ou des changements respectifs des valeurs de laboratoire signalés comme des EI), chez 33 (6,7 %) patients ayant reçu Adempas, dont deux cas étant des EIG. Dans le groupe placebo, on a observé l'anémie chez 5 (2,3 %) patients, dont un cas étant un EIG.

Dans les études de phase III regroupées (CHEST-1 et PATENT-1), les taux généraux d'abandon en raison d'un EI étaient de 2,9 % dans le groupe Adempas et de 5,1 % dans le groupe placebo.

Les événements indésirables dus au traitement (EIDT) étaient définis comme les EI survenus après l'administration de la première dose et jusqu'à 48 heures après la dernière dose. Les EIDT les plus fréquents (plus de 10 %) dans chaque groupe de traitement des études CHEST-1 et PATENT-1 étaient les suivants : céphalées (26,9 %), étourdissements (19,8 %), dyspepsie (18,6 %), œdème périphérique (17,3 %), nausées (14,1 %), diarrhée (12 %), hémorragie (11,8 %) et vomissements (10,2 %).

On a compté 11 décès dans les études contrôlées regroupées (CHEST-1 et PATENT-1) : 5 dans les groupes Adempas et 6 dans les groupes placebo. Dans les deux groupes, la plupart des décès étaient dus à la progression de la maladie. On a constaté un cas de sepsie qui s'est révélé mortel, ainsi que deux décès liés à une hémorragie ou à une hémoptysie. Il y a eu 23 décès dans les études de prolongation regroupées (CHEST-2 et PATENT-2). La plupart des cas (n = 15) étaient dus à la progression de la maladie : hypertension artérielle pulmonaire (HAP), arrêt cardiaque, insuffisance ventriculaire droite, insuffisance cardiaque et choc cardiogénique. Parmi les décès, trois ont été causés par une hémorragie. Les autres causes de la mort étaient les suivantes : mort subite d'origine cardiaque, sepsie, choc et cancer du poumon.

Les événements indésirables sont survenus à des fréquences comparables entre les études CHEST-1 et PATENT-1, à l'exception d'un taux d'anémie plus faible et un taux d'étourdissements plus élevé chez les patients atteints d'HPTEC.

Adempas a été globalement bien toléré. Les données soumises étayent l'innocuité d'Adempas chez les patients atteints d'HPTEC qui ne sont pas candidats à la chirurgie ou qui présentent une hypertension pulmonaire persistante ou récurrente après intervention chirurgicale. On n'a constaté aucun signe de toxicité cardiaque, rénale ou hépatique. Les risques d'hypotension sont atténués par l'ajustement posologique individuel progressif jusqu'à la dose maximale tolérée et par la contre-indication de la coadministration d'autres médicaments ayant un effet sur la voie NO-GCs-GMPc. Les troubles gastro-intestinaux étaient très courants, mais ont paru gérables compte tenu du nombre réduit de patients ayant abandonné les études cliniques. Le risque accru d'hémorragie est indiqué sur l'étiquette au moyen d'une mise en garde bien en vue et d'une description des événements d'hémorragie dans la section sur les réactions indésirables de la monographie de produit. Le risque d'hémorragie et d'hémoptysie peut être évité si l'on contre-indique l'utilisation du produit chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie. Comme l'indique la monographie de produit, les patients ayant des antécédents d'hémoptysie grave ne devraient pas utiliser Adempas.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adempas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation du riociguat (l'ingrédient médicinal d'Adempas) pour le traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inopérable [HPTEC, groupe 4 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)] ou de l'HPTEC persistante ou récurrente après le traitement chirurgical chez les adultes (≥ 18 ans) atteints d'hypertension pulmonaire en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.

En vue d'appuyer l'utilisation chez l'homme d'Adempas, qui stimule la guanylate cyclase soluble (GCs), un ensemble complet d'études non clinique a été réalisé à l'aide d'essais in vitro et in vivo avec divers modèles animaux. Ainsi, la toxicité potentielle du riociguat a été évaluée de façon complète dans un programme comprenant des études à dose unique chez les rongeurs par voies orale et intraveineuse, des études de toxicité générale à doses répétées par voie orale chez les rongeurs (jusqu'à 13 semaines chez la souris et 26 chez le rat) et chez le chien (jusqu'à 52 semaines), des études de génotoxicité in vitro et in vivo, des études de cancérogénicité sur deux ans chez la souris et le rat ainsi que des études sur la toxicité pour la reproduction et le développement. Dans les études à doses répétées par voie orale, la plupart des effets observés ont été attribués aux propriétés pharmacologiques du riociguat, en particulier la réduction de la motilité gastro-intestinale due à la relaxation des muscles lisses, ainsi que la diminution de la pression artérielle et l'augmentation du rythme cardiaque dues à la vasodilatation.

On a constaté des effets pathologiques cardiovasculaires (endocardite, œdème périvasculaire et hypertrophie de la tunique moyenne des vaisseaux coronariens) liés au traitement par Adempas dans les études sur la toxicité à doses répétées de 13 et 26 semaines menées chez le chien, sans lien global net entre les lésions morphologiques et les changements hémodynamiques lors de l'analyse de chaque animal. On a observé des changements pathologiques dans les os et/ou les plaques de croissance chez les jeunes rats, mais pas chez les rats ni les chiens à l'âge adulte. Le riociguat ne s'est pas révélé génotoxique dans la série d'essais in vitro et in vivo réalisée, ni cancérigène chez le rat à des taux d'exposition jusqu'à deux fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'humain. Adempas est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir en raison de l'importante toxicité maternelle et fœtale observée chez le rat et le lapin. Le métabolite principal du riociguat, M1, a présenté un profil pharmacologique comparable, quoique moins puissant, ainsi qu'un profil toxicologique général similaire au riociguat. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, pharmacologiques sur l'innocuité et toxicologiques appuient l'utilisation clinique d'Adempas.

La monographie de produit d'Adempas contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Adempas, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adempas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Adempas montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées [c'est-à-dire (c.-à-d.) selon l'International Conference on Harmonisation (l'ICH)] à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.