Sommaire de décision réglementaire portant sur Vyndaqel

Lefficacité et linnocuité de Vyndaqel (tafamidis méglumine) ont été évaluées dans le cadre dune étude de phase III contrôlée par placebo et à double insu (B3461028). Létude a été menée auprès de 411 patients atteints dune cardiomyopathie causée par une amyloïdose à transthyrétine (ATTR-CM) de type sauvage ou héréditaire. Les patients ont été répartis au hasard selon un ratio de 1:2:2 pour recevoir le tafamidis méglumine à 20 mg ou à 80 mg, ou un placebo (88, 176 et 177 patients, respectivement) pendant 30 mois. La répartition des patients a été stratifiée en fonction du statut (de type sauvage ou variant) de la transthyrétine (TTR) et de la classe de latteinte cardiaque selon la classification cardiaque déterminée au début de létude basée sur les critères du New York Heart Association (NYHA).

La dose de 80 mg/jour de Vyndaqel a été privilégiée dans le plan détude en raison de la plus grande stabilisation de la TTR observée à cette dose comparativement à la dose de 20 mg dans les études pharmacocinétiques. Cependant, la pertinence clinique dune stabilisation plus élevée du tétramère TTR en ce qui concerne les résultats cardiovasculaires nest pas connue.

Le paramètre defficacité primaire était une comparaison entre le regroupement des deux groupes traités par Vyndaqel et le groupe placebo dune combinaison des paramètres suivants arrangés de façon hiérarchique, soit la mortalité de toutes causes confondues suivie de la fréquence des hospitalisations dorigine cardiovasculaire (CV) déterminée selon la méthode de Finkelstein-Schoenfeld.

La mortalité de toutes causes confondues et les hospitalisations dorigine CV étaient plus faibles dans le groupe traité par Vyndaqel que chez les patients traités par placebo, soit respectivement 29,5 % contre 42,9 % et 52,3 % contre 60,5 %.

La différence du taux de mortalité entre les groupes était attribuable à des manifestations cardiovasculaires, ce qui sest reflété dans lindication finale approuvée de Vyndaqel. Les décès dorigine non cardiovasculaire ont été recensés chez 5,3 % des patients des deux groupes traités par Vyndaqel et chez 4,7 % des patients du groupe placebo.

Des différences statistiquement et cliniquement significatives en faveur de Vyndaqel ont été observées relativement aux principaux paramètres secondaires, soit la distance parcourue pendant lépreuve de marche de 6 minutes (6MWT pour 6-Minute Walk Test) et le score sommaire global au questionnaire sur les cardiomyopathies de Kansas City (KCCQ-OS pour Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary).

Dans lensemble, les deux doses de Vyndaqel étaient defficacité similaire. Les principaux paramètres secondaires étaient également comparables entre les doses.

Les résultats danalyses de sous-groupe exploratoires a posteriori qui ont montré une plus grande réduction du taux daugmentation du biomarqueur cardiaque NT-proBNP (fragment aminoterminal du pro-peptide natriurétique de type B) avec la dose de 80 mg comparativement à la dose de 20 mg semblent indiquer les bienfaits possibles de cette dose.

Une réduction de la mortalité de toutes causes confondues et des hospitalisations dorigine CV ont été observées avec le traitement de Vyndaqel autant lors de lanalyse de la combinaison des patients de classe I, II et III selon le NYHA que lors de lanalyse individuelle des mortalités de toutes causes confondues, des mortalités dorigine CV et des hospitalisations dorigine CV. Ceci est aussi cohérentpour lensemble de la population de létude. Toutefois, une augmentation du taux dhospitalisation dorigine CV des patients de classe III selon le NYHA a été observée (76,9% contre 58,7%). Chez les patients de classe III selon le NYHA, la mortalité dorigine CV chez les patients traités avec Vyndaqel et les patients traités avec placebo était de 47,4% et 49,2%, respectivement. Sachant les avantages de Vyndaqel chez toutes les classifications des fonctions cardiaques selon le NYHA pour tous les paramètres autres que les hospitalisations dorigine CV chez les patients de classification III selon le NYHA, lindication a été approuvée pour tous les patients des classifications I à III. On ne dispose pas de données sur des patients ayant une atteinte cardiaque de classe IV selon le NYHA.

Vyndaqel na pas été étudié chez les patients atteints dinsuffisance hépatique grave et il existe peu de données sur les patients atteints dune insuffisance rénale grave.

Le profil dinnocuité de Vyndaqel était comparable à celui du placebo et ne différait pas de manière significative en fonction de la dose. Les effets indésirables possibles comprennent les chutes, une pneumonie, des changements de la fonction thyroïdienne et des valeurs élevées aux épreuves de la fonction hépatique.

Les effets indésirables les plus courants qui ont mené à larrêt du traitement, quel que soit le groupe, sont linsuffisance cardiaque, linsuffisance cardiaque congestive et lamylose cardiaque.

Daprès des données animales, le tafamidis est associé à un risque potentiel de toxicité pour la reproduction et le développement. Les données cliniques disponibles sont limitées et un risque pour les enfants nés de femmes exposées au tafamidis pendant la grossesse ne peut être exclu. Vyndaqel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et son utilisation nest pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

Un plan de gestion des risques (PGR) a été présenté à Santé Canada et a été jugé acceptable.

Dans lensemble, lévaluation des avantages et des risques de Vyndaqel est jugée favorable au traitement de lamylose à transthyrétine chez les patients adultes atteints dune cardiomyopathie de type sauvage ou héréditaire, afin de réduire la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations dorigine cardiovasculaire.