Sommaire de décision réglementaire portant sur Peyona

Lapnée du prématuré est un trouble qui touche les nourrissons prématurés, cest-à-dire ceux qui naissent avant un âge gestationnel de 37 semaines. Ce trouble se manifeste par des épisodes dapnée cliniquement significatifs, à savoir une apnée de 20 secondes et plus, ou des épisodes plus courts si lapnée saccompagne dune hypoxémie (cyanose ou pâleur) ou dune bradycardie (fréquence cardiaque < 100 battements par minute). En labsence de traitement, lapnée du prématuré peut entraîner des lésions neurologiques hypoxiques irréversibles et, dans les cas les plus graves, la mort.

Pendant plusieurs décennies, le citrate de caféine a été utilisé comme traitement pharmacologique de référence pour lapnée du prématuré. On croit que la caféine, en tant que méthylxanthine, exerce son effet thérapeutique en stimulant le débit neuronal respiratoire par inhibition compétitive de ladénosine sur les récepteurs à la surface des cellules, bloquant ainsi lactivité inhibitrice de ladénosine au niveau neuronal.

Dans cette PDN, le promoteur a présenté des données probantes tirées de la littérature médicale pour démontrer linnocuité et lefficacité dune solution de citrate de caféine (Cafcit®), qui sest avérée quantitativement et qualitativement identique à Peyona.

Les éléments de preuve fournis pour étayer linnocuité et lefficacité de Cafcit® étaient constitués du rapport publié dun essai pivot randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo, complété par lexamen publié de cet essai par la FDA des États-Unis, qui a mené à lautorisation de mise en marché de Cafcit® aux États-Unis. Des données cliniques à lappui ont également été fournies sous la forme de plusieurs publications décrivant les résultats de lessai Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) (essai sur la caféine pour lapnée du prématuré). À cet essai, sest ajoutée une analyse documentaire systématique, conformément à la ligne directrice de Santé Canada, Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties, sous la forme dun examen Cochrane du traitement de lapnée chez les prématurés par des méthylxanthines, notamment la caféine.

Dans le cadre de l`essai clinique pivot, 47 nouveau-nés ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir du citrate de caféine (Cafcit®; dose initiale de 20 mg/kg administrée sous la supervision de néonatalogistes dans un service de soins intensifs de néonatalogie, suivie dune dose dentretien de 5 mg/kg par jour) et 35 nouveau-nés ont reçu aléatoirement le placebo. Au moment de la randomisation, les nouveau-nés étaient âgés dau moins 28 semaines après la conception et de 24 heures et plus après la naissance, et avaient connu au moins six épisodes dapnée dans les 24 heures. La survenue des épisodes dapnée était surveillée jusquà 10 jours.

Ladministration de citrate de caféine a entraîné une réduction de 50 % et plus de la fréquence des épisodes dapnée pendant huit jours et plus, par rapport au début de létude, chez 68,9 % des nourrissons faisant partie du groupe ayant reçu du citrate de caféine contre 43,2 % des nourrissons du groupe placebo (p = 0,018). Plusieurs autres analyses ont été mentionnées. Sur les 60 patients ayant présenté une réduction du taux dapnée dau moins 50 % par rapport au début de létude au moins une fois au cours de létude, 20 patients du groupe traité par la caféine (55 %) contre 7 patients du groupe placebo (29 %) avaient conservé cet effet jusquà la fin de létude. Au total, 10 patients du groupe traité par la caféine (22 %) nont eu aucun événement dapnée pendant 8 jours et plus, contre 0 patient du groupe placebo.

Le deuxième essai CAP justificatif randomisé, à double insu et contrôlé par placebo a fourni des éléments de preuve de lefficacité du citrate de caféine lorsquil est administré à des nouveau-nés atteints dapnée du prématuré, efficacité qui a été mesurée par lamélioration des paramètres de la dysplasie broncho-pulmonaire et lamélioration du taux de survie sans déficit neurologique du développement.

En plus des données sur la pharmacovigilance tirées de plusieurs décennies dutilisation du citrate de caféine à léchelle internationale, les données post-commercialisation sur linnocuité examinées dans la présentation comprennent les résultats publiés de létude dinnocuité post-approbation de Peyona (PASS) de lAgence européenne des médicaments (EMA). Parmi les événements indésirables (EI) potentiellement graves signalés mettant en cause le citrate de caféine, citons les crises épileptiques, lentérocolite nécrosante néonatale (ENN), les événements cardiovasculaires, les réactions dhypersensibilité et les réactions liées à la perfusion. En tant que méthylxanthine, la caféine est un stimulant du système nerveux central et, par conséquent, les crises épileptiques sont un EI possible. Des avertissements concernant le risque de crise épileptique sont mentionnés dans la monographie de produit canadienne proposée, dans les sections ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES », MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE. Dans la phase dinsu de lessai pivot, 2 cas dENN ont été signalés dans le groupe de traitement par le citrate de caféine et 1 cas dans le groupe placebo, ainsi que chez 3 nourrissons ayant reçu le citrate de caféine dans la phase de prolongation de létude ouverte; ces résultats sont décrits dans la monographie de produit de Peyona. La surveillance et les analyses nont pas réussi à établir la preuve dun lien de causalité entre ladministration de citrate de caféine et lENN dans cette population, qui présente déjà un risque élevé dêtre atteint de cette affection. La monographie de produit tient compte de cet élément; lENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » inclut lENN, de même que les événements cardiovasculaires et métaboliques indésirables, et présente des mises en garde concernant un risque accru daccumulation de caféine chez les patients atteints dune insuffisance rénale. Dautres EI associés à ladministration de citrate de caféine figurent dans la monographie de produit, notamment la tachycardie, lhypoglycémie, lhyperglycémie, des anomalies au test de la thyroïde, lagitation, le reflux gastro-œsophagien, la constipation, la surdité et la phlébite.

Lévaluation des avantages et des risques de Peyona est jugée favorable pour le traitement à court terme de lapnée primaire chez les prématurés, lorsque le traitement est instauré sous la supervision dun médecin expérimenté dans les soins intensifs de néonatalogie et que Peyona nest utilisé que dans un service de soins intensifs de néonatologie.