Sommaire de décision réglementaire portant sur Jorveza

Décisions d'examen

Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.


Type de produit:

Médicament

Ingrédient(s) médicinal(aux):

budésonide

Classe thérapeutique :

Antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux

Type de présentation :

Présentation de drogue nouvelle

Numéro de contrôle :

227232
Quel était l'objet de la présentation?

La présentation de drogue nouvelle (PDN) visait lautorisation de la mise en marché de Jorveza (comprimés orodispersibles contenant 1 mg de budésonide) pour linduction de la rémission clinico-pathologique chez les adultes atteints dœsophagite à éosinophiles.

La présentation a été déposée et approuvée en vertu de la Politique sur lévaluation prioritaire.

Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?

Les caractéristiques pharmacologiques du budésonide sont bien connues. Les seules données pharmacologiques non cliniques fournies dans la présentation provenaient dune étude pharmacologique dinnocuité in vitro qui visait à évaluer leffet du budésonide sur les canaux hERG; létude na révélé aucun risque notable dallongement de lintervalle QT.

Bien que le promoteur ait principalement fait référence à des données toxicologiques publiées concernant la souris, le rat et le chien, de nouvelles études ont été présentées, à savoir une étude de tolérance locale faisant appel à un modèle de bajoue de hamster pour définir les effets des comprimés orodispersibles de budésonide et deux études à doses multiples menées chez le chien avec la préparation de mousse rectale. Létude de tolérance locale a révélé une toxicité systémique grave, notamment des mortalités prématurées, des réductions du poids corporel et des altérations hématologiques à des expositions systémiques 10 à 15 fois supérieures aux expositions observées à la dose recommandée chez lhumain. De légères irritations locales dans les muqueuses de la bouche et de lœsophage ont aussi été constatées à des doses 30 à 70 fois plus élevées que la dose recommandée chez lhumain équivalente (en fonction du poids corporel). Chez le chien, le corticostéroïde a provoqué une toxicité systémique à des expositions 2,2 à 2,7 supérieures à lexposition systémique attendue à la dose recommandée chez lhumain; certains effets ont aussi été constatés à des doses plus faibles. Toutefois, ces effets sont bien connus pour la famille des corticostéroïdes et ils figurent dans la monographie de produit.

Lexposition systémique à Jorveza était plus faible que celle déclarée avec deux autres préparations orales commercialisées de budésonide à leur dose recommandée respective. Par conséquent, aucun effet indésirable nest attendu hormis ceux associés aux produits déjà homologués contenant du budésonide. Dans lensemble, les données cliniques sur Jorveza ne soulèvent aucun problème dinnocuité nouveau ou inattendu.

Lefficacité de Jorveza a principalement été démontrée dans une étude dinnocuité/efficacité de phase II visant à établir la dose (BUU-2/EEA), une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique (BUU-1/BIO) et une étude pivot de phase III randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo ayant été réalisée avec des groupes parallèles (BUL-1/EEA). Bien quune seule étude pivot ait été présentée au lieu de deux, létude en question a été jugée acceptable étant donné les faibles prévalence et gravité de lœsophagite à éosinophiles, labsence de médicaments homologués sur le marché pour traiter lœsophagite à éosinophiles, et la connaissance approfondie (acquise sur deux décennies) du profil dinnocuité du budésonide utilisé pour dautres indications.

Dans lessai pivot, 59 patients atteints dœsophagite à éosinophiles ont été traités avec 1 mg de Jorveza deux fois par jour et 29 autres ont été traités par un placebo pendant 6 semaines. Au bout des 6 semaines, les patients non en rémission étaient admissibles à une phase de traitement ouvert facultatif de 6 semaines. Le plan global, la dose retenue, la durée du traitement et les analyses statistiques étaient acceptables. Les critères de sélection des patients permettaient lextrapolation des résultats à la population cible. Le paramètre defficacité primaire était la proportion de patients en rémission clinico-pathologique, définie comme une rémission histologique (pic < 16 éosinophiles par mm² sous un champ à fort grossissement sur des biopsies œsophagiennes) à la semaine 6 ET une résolution des symptômes (gravité ≤ 2 sur une échelle de 11 points) de dysphagie ET dodynophagie tous les jours de la semaine précédant la semaine 6. Ce paramètre a été jugé acceptable, car il comportait à la fois une mesure objective et une mesure autodéclarée par le patient. Les paramètres secondaires clés étaient les deux composantes du paramètre principal et quatre autres paramètres. Ladministration de 1 mg de Jorveza deux fois par jour sest révélée significativement supérieure à ladministration du placebo sur le plan tant statistique que clinique pour induire la rémission clinico-pathologique chez les patients atteints dœsophagite à éosinophiles (57,6 % vs 0 %). La différence entre les groupes était nettement plus marquée dans les analyses globales provisoires et finales (57,6 %; N = 88), et elle avait une forte signification statistique (valeurs p de 0,000002). Les paramètres secondaires clés de rémission histologique (93,2 % vs 0 %; p ≤ 0,01) et de résolution des symptômes (59,3 % vs 13,8 %, soit une différence de 45,5 %; p ≤ 0,01) ont aussi démontré la supériorité de Jorveza. Même des analyses additionnelles faisant appel à un seuil très sévère damélioration des symptômes (c.-à-d. résolution complète) ont révélé une différence cliniquement significative (23,7 %) dans les taux de rémission clinico-pathologique par rapport à un placebo. Lefficacité de Jorveza est donc établie.

Toutefois, la phase ouverte présentait une utilité limitée, car seulement 23 patients avaient été traités pendant 6 semaines additionnelles. Comme le profil dinnocuité et defficacité na pas pu être établi au-delà de 6 semaines, les recommandations posologiques figurant dans la monographie de produit se limitent à 6 semaines.

Les données sur linnocuité montrent que les patients traités par Jorveza ont été plus nombreux que les témoins à être victimes dévènements indésirables (39,0 % vs 3,4 %) et deffets indésirables du médicament (23,7 % vs 0 %). Ces observations étaient principalement dues à la candidose œsophagienne (16,9 %) et à la candidose orale ou pharyngée (de 3 % à 5 % chacune). Le promoteur a signalé que seulement 5,3 % des patients avaient présenté des signes endoscopiques et histologiques et des symptômes cliniques; les autres navaient pas eu de symptômes cliniques. Les autres effets indésirables du médicament comprenaient trois cas de diminution du cortisol plasmatique. Dans lensemble, les observations correspondaient aux effets indésirables connus des corticostéroïdes. Ces risques ont été atténués par laffichage sur létiquette dénoncés indiquant de limiter la durée du traitement à six semaines et de deux contre-indications (infections non maîtrisées et tuberculose active) et par le renforcement des mises en garde existantes.

Létude de phase II visant à établir la dose na fait ressortir aucune relation dose-effet claire : il na donc pas été possible de déterminer la meilleure dose. Par conséquent, cest la dose la plus faible qui a été retenue pour létude pivot de phase 3. Létude pharmacocinétique a montré que lexposition systémique à la nouvelle préparation ne devrait pas être plus élevée que celle observée avec les autres préparations orales de budésonide sur le marché. En raison de leur courte durée et de la faible taille de leur échantillon, ces deux études napportent pas de données significatives sur linnocuité qui navaient pas déjà été mises au jour par lessai pivot. Les données suivant la mise en marché nont fait ressortir aucun signal de pharmacovigilance inattendu qui puisse affecter le profil avantages-risques de Jorveza.

Dans lensemble, le profil avantages-risques de Jorveza est acceptable pour linduction de la rémission clinico-pathologique chez les adultes atteints dœsophagite à éosinophiles.

Décision rendue

Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues.