Sommaire de décision réglementaire portant sur Kalydeco

Kalydeco (ivacaftor) est approuvé pour le traitement de la fibrose kystique chez les patients de 2 ans et plus qui présentent une mutation dactivation touchant le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR). Cette présentation avait pour objet de réviser lindication du médicament afin dy inclure les enfants de 12 à < 24 mois portant les mêmes mutations dactivation pour lesquelles Kalydeco est déjà approuvé. La même formulation (granulés) et la même posologie (50 mg et 75 mg) qui sappliquent aux patients de 2 à 5 ans ont été proposées pour les enfants de 12 à < 24 mois en fonction de leur poids (50 mg chez les patients pesant de 7 à < 14 kg et 75 mg chez les patients pesant de 14 kg à < 25 kg).

Afin de confirmer lefficacité de Kalydeco dans le traitement des patients de 12 à < 24 mois, un rapport provisoire de létude 124, un essai clinique ouvert de 24 semaines mené auprès de 19 sujets, a été soumis. Les bienfaits de Kalydeco chez cette population de patients étaient fondés sur lextrapolation des données issues détudes defficacité versus placebo menées chez des patients de 6 ans et plus conformément à la ligne directrice E11 de lInternational Council for Harmonisation (Conseil international dharmonisation [ICH]) (Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique). Dans le cadre de létude 124, le degré dexposition à livacaftor chez les sujets de 12 à < 24 mois était comparable à celui observé chez les patients de 12 ans et plus, pour qui lefficacité du médicament a déjà été établie. Le degré dexposition était également similaire à celui des patients de 2 à 5 ans ayant reçu les mêmes doses.

Des études contre placebo antérieures (études 102, 103, 110 et 111) menées chez plus de 300 sujets ont montré lefficacité de livacaftor dans le traitement de la fibrose kystique chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une mutation dactivation touchant le gène CFTR. Ces études ont révélé des améliorations soutenues de lactivation du canal CFTR (réduction des concentrations de chlorure dans la sueur), ainsi que des améliorations de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal par seconde ou VEMS), des exacerbations pulmonaires, des symptômes respiratoires et de létat nutritionnel.

Des mesures pharmacodynamiques secondaires et tertiaires avaient également été intégrés à létude 124 même sil sagissait dune étude dinnocuité. Lamélioration des concentrations de chlorure dans la sueur, de létat nutritionnel et de la fonction pancréatique a été observée pendant la période de traitement de 24 semaines, ce qui concorde avec les améliorations cliniques constatées avec lutilisation de livacaftor. Étant donné quil ne sagissait pas dun essai contre placebo, linterprétation des résultats comporte certaines limites. En outre, pendant les 24 semaines, tous les participants ont reçu la dose de 50 mg en fonction de leur poids au début de létude et tout au long de celle-ci.

Dans lensemble, Kalydeco était bien toléré chez les participants de ce groupe dâge. Le profil dinnocuité du traitement par ivacaftor était caractérisé par des événements indésirables généralement légers ou modérés. Toutefois, il se peut que la taille de la base de données sur linnocuité (19 participants dans la partie B de létude) nait pas permis la détection dévénements rares ou peu courants. Les événements indésirables les plus courants étaient les suivants : toux, taux élevés dalanine transaminase, taux élevés daspartate transaminase, pyrexie, rhinorrhée. Chez les patients de 12 à < 24 mois, lélévation des taux de transaminase semblait plus courante que chez les patients plus âgés, même si les caractéristiques et les résultats cliniques étaient comparables. Les examens ophtalmologiques réalisés pendant cette étude nont fait ressortir aucun motif de préoccupation en matière dinnocuité. La monographie du produit comporte déjà des mises en garde et des précautions appropriées vis-à-vis du suivi des taux de transaminase et de lapparition de cataractes chez les enfants traités par ivacaftor.

Certaines incertitudes subsistent quant aux bienfaits et aux risques de Kalydeco chez les patients de 12 à < 24 mois. Létude 124 comprenait un nombre plutôt restreint de sujets (N = 19), qui ont été traités pendant une période relativement courte (24 semaines); par conséquent, linnocuité à long terme du traitement par ivacaftor na pas été établie dans ce groupe dâge. En outre, puisquil sagissait dune étude ouverte qui ne comportait aucun groupe placebo pour des raisons dordre éthique, le niveau de preuve concernant les bienfaits et les risques est limité. Toutefois, 17 participants de létude 124 ont été intégrés à létude 126, une étude de prolongation de 96 semaines qui se déroule en ce moment et pour laquelle aucune donnée nest encore disponible. Cette étude permettra dobtenir des données additionnelles sur linnocuité et lefficacité du médicament chez cette population de patients.

Le profil global de Kalydeco sur le plan des bienfaits, des risques et des incertitudes est favorable. En effet, les bienfaits possibles lemportent sur les méfaits possibles chez les patients de 12 à < 24 mois qui présentent une mutation dactivation touchant le gène CFTR. La Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) a procédé à lexamen du plan de gestion des risques. La DPSC demandera au promoteur de lui faire parvenir les résultats de létude 126, soit létude de prolongation qui est en cours, une fois que celle-ci aura pris fin. Létude 126 a également été ajoutée au plan de pharmacovigilance relatif à Kalydeco, afin quil soit possible dévaluer linnocuité à long terme du traitement par ivacaftor chez les patients de moins de 24 mois et les paramètres pharmacodynamiques qui y sont associés.