Sommaire de décision réglementaire portant sur Idhifa

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie rare et agressive qui évolue rapidement et qui est généralement incurable. Chez les patients atteints dune LAM récidivante ou réfractaire, les options de traitements efficaces et tolérables sont limitées, et le pronostic est généralement très mauvais. Les mutations de lisocitrate-déshydrogénase-2 (IDH2) définissent un sous-ensemble distinct de patients atteints de LAM. La mutation confère un gain de fonction par lequel lenzyme mutée catalyse la production du métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui induit un blocage de la différenciation cellulaire. Idhifa est une petite molécule inhibitrice de lenzyme IDH2 mutée. Linhibition de lenzyme IDH2 mutée par Idhifa fait baisser les concentrations de 2-HG, ce qui induirait une différenciation myéloïde.

Lefficacité et linnocuité dIdhifa dans le traitement des patients atteints dune LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de lIDH2 ont été démontrées dans létude AG221-C-001, un essai clinique de phase I/II à un seul groupe de traitement. Au début de létude, les patients recrutés nétaient pas considérés comme admissibles à des traitements potentiellement curatifs. Le critère dévaluation principal était le taux de réponse globale (TRG). Le TRG sappuyait sur lévaluation de linvestigateur et était défini comme le taux des réponses, notamment la réponse (ou rémission) complète (RC), la RC avec récupération incomplète des neutrophiles (RCi), la RC avec récupération incomplète des plaquettes (RCp), la réponse (ou rémission) partielle (RP) et létat morphologique sans leucémie. Un TRG de 37,1 % a été observé, avec une RC chez 20,0 % des patients et une RC plus une RCi/RCp chez 31,4 % des patients. La réponse au traitement était durable à 5,6 mois, à 6,7 mois et à 5,6 mois pour le TRG, la RC et la RC + RCi/RCp, respectivement. Les avantages cliniques ont été démontrés par latteinte de lindépendance aux transfusions de globules rouges et aux transfusions de plaquettes et par une diminution des complications liées à la LAM, notamment la neutropénie fébrile, les infections et les événements hémorragiques pendant les périodes de réponse. Une survie globale médiane de 7 mois a été observée, ce qui sannonce prometteur par rapport aux témoins historiques. Il faut toutefois interpréter la survie globale avec prudence dans un essai à un seul groupe de traitement. En outre, la valeur pronostique de la mutation de lIDH2 dans la LAM na pas encore été clairement définie. Dans lensemble, lévaluation de lefficacité dIdhifa présente des données probantes jugées prometteuses pour les patients atteints dune LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de lIDH2 et pour qui les traitements efficaces et tolérables sont limités. Il nexiste actuellement au Canada aucun traitement ciblant les patients atteints de LAM sélectionnés en fonction des mutations de lIDH2. Compte tenu de la conception de létude, cest-à-dire une étude à un seul groupe de traitement, lefficacité clinique dIdhifa et, plus particulièrement, lavantage sur le plan de la survie globale, doivent être confirmés par des données de la phase III. Lautorisation de mise en marché dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions a été recommandée. Dans une lettre dengagement datée du 10 janvier 2019, Celgene Inc. sest engagé à soumettre à Santé Canada les résultats définitifs de létude pivot de phase III AG221-AML-004 afin de confirmer les avantages cliniques du traitement par Idhifa comparativement aux traitements classiques.

La population visée par létude sur linnocuité était composée de 214 patients atteints dune LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de lIDH2 provenant de létude AG221-C-001 et traités par Idhifa à une dose de 100 mg/jour. Idhifa a été généralement bien toléré, et il y a eu relativement peu de modifications de la dose ou dabandons du traitement à cause de réactions indésirables. Les principales préoccupations en matière dinnocuité soulevées dans létude étaient notamment le syndrome de différenciation lié à lIDH, le syndrome de lyse tumorale, la leucocytose non infectieuse, lélévation de la bilirubine dans le sang et des troubles gastro-intestinaux. Le syndrome de différenciation, le plus grave de ces événements, est mentionné dans lencadré Mise en garde et précautions importantes de la monographie de produit en raison de son caractère potentiellement mortel. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas dapparition de symptômes de la maladie pour quon puisse amorcer un traitement rapide. Pour aider à atténuer ce risque, Celgene Inc. sest engagé à distribuer aux patients et aux professionnels de la santé une carte pour portefeuille quils trouveront dans chaque emballage dIdhifa. Même si les effets toxiques associés à Idhifa sont importants, ils sont généralement tolérés avec les modifications posologiques recommandées et sont bien indiqués dans la monographie de produit. Le profil dinnocuité dIdhifa est jugé acceptable dans ce contexte de traitement.

Dans létude AG221-C001, Idhifa a été administré à jeun. Une étude dinteraction alimentaire réalisée chez des volontaires sains a démontré que la consommation dun repas à teneur élevée en matières grasses et en calories entraînait une augmentation de la vitesse et de lampleur de labsorption dIdhifa. Daprès lexamen des données pharmacocinétiques et des données sur linnocuité clinique, cette augmentation ne devrait pas être pertinente sur le plan clinique. Par conséquent, il est recommandé de prendre Idhifa avec ou sans nourriture.

Celgene Inc. a présenté à Santé Canada un Plan de gestion des risques (PGR) pour le mésylate dénasidénib. Après examen, ce plan a été jugé acceptable. Le PGR vise à décrire les problèmes dinnocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire au minimum les risques liés au produit. Celgene sest engagé à soumettre à Santé Canada sur une base annuelle des rapports périodiques de pharmacovigilance ou des rapports périodiques dévaluation des risques et des avantages pour analyser les résultats importants en matière dinnocuité et sassurer que le profil avantages-risques dIdhifa demeure favorable après la mise en marché.

Santé Canada considère que la documentation fournie dans la présente réponse à lavis dadmissibilité est suffisante pour recommander lautorisation dIdhifa pour le traitement des adultes atteints dune LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de lIDH2.

Globalement, Idhifa a démontré des effets pertinents sur le plan clinique dans le sous-ensemble de patients atteints dune LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de lIDH2. Dans le contexte de cette maladie potentiellement mortelle et généralement incurable qui nest pas adéquatement prise en charge par les traitements actuels au Canada, on considère que les avantages cliniques prometteurs dIdhifa lemportent sur les risques associés.