Sommaire de décision réglementaire portant sur Tegsedi

Lamylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh) est une maladie rare et mortelle pour laquelle il nexiste actuellement aucun traitement au Canada autre que la transplantation du foie.

Cette présentation de drogue nouvelle présentait les résultats dune étude pivot de phases II et III, ainsi que ceux dune étude de phase I de pharmacocinétique, de pharmacodynamie et détablissement de la posologie et dune prolongation ouverte à long terme de létude pivot en cours. Ces études visaient à démontrer lefficacité du traitement par Tegsedi à ralentir lévolution de la polyneuropathie chez les patients atteints dATTRh.

Lefficacité de linotersen a été démontrée dans létude pivot (CS2), une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, dune durée de 15 mois, réalisée auprès de patients atteints dATTRh avec neuropathie de stade 1 ou 2 et dont le score de déficience neuropathique (Neuropathy Impairment Score, NIS) se situe entre 10 et 130.

Lefficacité a été mesurée en fonction de deux critères principaux qui ont testé lévolution de la neuropathie au moyen dun score NIS modifié (mNIS+7) et du questionnaire de qualité de vie de Norfolk applicable à la neuropathie diabétique (Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy questionnaire, QoL-DN). Les principaux critères dévaluation étaient les variations, à la semaine 66 par rapport aux valeurs initiales, des scores mNIS+7 et QoL-DN. Cent soixante-treize patients ont été randomisés; 172 ont reçu au moins une dose, 112 patients dentre eux ont reçu linotersen et 60 ont reçu un placebo. Les deux critères principaux dévaluation ont montré des différences statistiquement significatives par rapport aux valeurs de base à la semaine 35, ainsi quà la semaine 66.

Un certain nombre de patients (environ 40 %) ayant reçu un diagnostic dATTRh-CM (cardiomyopathie) à leur entrée dans létude (cardiopathie plus avancée que ne le permetaient les critères dinclusion/dexclusion de létude pivot CS2) ont été inclus dans un sous-groupe CM-ECHO en vue dévaluer les effets de linotersen sur certains paramètres cardiaques comme objectif secondaire qui na pas réussi à montrer de façon constante des différences par rapport au placebo.

Lévaluation de linnocuité de linotersen était fondée sur les patients de létude CS2. Lensemble de données sur linnocuité de létude CS2 comprend 112 patients exposés à linotersen et 60 patients du groupe placebo.

De graves problèmes dinnocuité ont été signalés, mais la surveillance et létiquetage permettent datténuer les risques. Des cas de faible numération plaquettaire et de thrombocytopénie, y compris un cas dhémorragie intracrânienne fatale, ont été signalés. Selon le profil de numération plaquettaire des patients de létude pivot, un plan de surveillance renfermant des recommandations posologiques a été ajouté sur létiquette. On a également signalé une glomérulonéphrite et un déclin de la fonction rénale. Des recommandations en matière de surveillance et de posologie ont été ajoutées sur létiquette. En raison du rôle de la transthyrétine dans le transport du rétinol, on sattendait à observer de faibles concentrations de vitamine A, ce qui a été le cas. Aucune hausse du nombre deffets indésirables oculaires na été observée. Des recommandations en matière de supplémentation en vitamine A ont été ajoutées sur létiquette, de même que des mises en garde relatives à des conséquences oculaires qui pourraient découler dune faible teneur en vitamine A. Des mises en garde sur le rôle de la vitamine A dans le développement du fœtus ont également été ajoutées aux recommandations sur la grossesse.

Afin de mieux caractériser le risque associé à Tegsedi, on procède actuellement à une étude dinnocuité à long terme (la plupart des patients de létude CS2 ont ensuite participé à létude ouverte C3) et un registre des patients sera mis en place. Des documents éducatifs seront mis à la disposition des fournisseurs de soins de santé et des cartes dalerte seront remises aux patients afin de souligner les mesures datténuation des risques concernant la thrombocytopénie, la glomérulonéphrite et la toxicité oculaire associée à une carence en vitamine A.

À la lumière des résultats de létude pivot et des mesures mises en place pour atténuer les risques, il a été établi que le profil avantages-risques-incertitudes de Tegsedi est favorable.