Sommaire de décision réglementaire portant sur Mavenclad

Décisions d'examen

Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.


Type de produit:

Médicament

Ingrédient(s) médicinal(aux):

cladribine

Classe thérapeutique :

Immunosuppresseur sélectif

Type de présentation :

Présentation de drogue nouvelle

Numéro de contrôle :

200943
Quel était l'objet de la présentation?

Par cette présentation de drogue nouvelle, le promoteur souhaite obtenir une autorisation de mise en marché du médicament Mavenclad (cladribine) pour le traitement des patients adultes atteints de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).

Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?

Lefficacité de la cladribine par voie orale dans le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) a été établie uniquement sur la base des résultats de létude pivot de phase III CLARITY. Outre létude CLARITY, les résultats tirés de létude de phase IIIb CLARITY EXTENSION, de létude de phase III ORACLE-MS et de létude de phase IIb ONWARD ont servi à étayer le profil dinnocuité de lutilisation de la cladribine par voie orale dans le traitement de la SEP-RR. Létude CLARITY, un essai clinique de phase III multicentrique randomisé, à double insu, à trois groupes de traitement et contrôlé par placebo, visait à évaluer lefficacité et linnocuité de la cladribine par voie orale pendant deux ans chez des sujets atteints de SEP-RR de stade précoce ou modérément avancé (score sur léchelle étendue du statut dinvalidité (EDSS) de 0 à 5,5). Les sujets (n = 1 326) ont été randomisés selon une proportion de 1:1:1 pour recevoir soit une dose cumulée de 3,5 mg/kg de cladribine par voie orale, soit une dose cumulée de 5,25 mg/kg de cladribine par voie orale ou soit un placebo. Le profil de pharmacocinétique et de pharmacodynamie précis de la cladribine donne lieu à un schéma posologique particulier, cest-à-dire que le patient reçoit une dose quotidienne de cladribine par voie orale pendant 4 ou 5 jours consécutifs, suivie dune seconde semaine de traitement qui a lieu 28 jours après le début du traitement reçu la première année et du traitement reçu la deuxième année (pour un maximum de 20 jours de traitement sur une période de 2 ans).

Dans les deux groupes de traitement ayant reçu la cladribine par voie orale, le critère dévaluation principal a été atteint, soit la réduction du taux de récidive admissible pour la population en intention de traiter. Les critères dévaluation secondaires suivants ont également été atteints : hausse de la proportion de sujets nayant pas récidivé, progression confirmée du score EDSS sur 3 mois, réduction du nombre de lésions prenant le gadolinium (Gd+) en T1, des lésions actives en T2 et des lésions uniques combinées mises en évidence par limagerie de résonance magnétique (IRM). Toutefois, la dose cumulée de cladribine par voie orale à raison de 5,25 mg/kg na présenté aucun avantage supplémentaire quant aux résultats cliniques ou à lIRM.

Le profil dinnocuité de la cladribine par voie orale a été évalué à partir de toutes les études de la cladribine dans le traitement de la SEP, notamment le registre de suivi à long terme PREMIERE. Les résultats de lanalyse intégrée et de lanalyse de linnocuité propre aux essais cliniques, ainsi que le mécanisme daction connu de la cladribine permettent de cerner les risques importants suivants :

  • lymphopénie grave (grade ≥ 3) et zona;
  • infections opportunistes (y compris la tuberculose et la leucoencéphalopathie multifocale progressive);
  • affections malignes;
  • tératogénicité/issues défavorables de la grossesse.

Des mesures datténuation des risques sont décrites dans la monographie de produit pour la gestion de ces risques et comprennent des contre-indications, des conseils, ainsi que des mesures de détection et de surveillance appropriées. Pour gérer le risque de lymphopénie grave et durable, certaines conditions sont recommandées avant linstauration dun traitement à la cladribine lors de lannée 1 et lors du cycle de traitement de lannée 2, cest-à-dire que les patients sont tenus davoir un nombre de lymphocytes normal, qui se situe dans les limites de la normale ou, au pire, ils doivent présenter une lymphopénie de grade 1 avant le cycle de traitement de lannée 2. Le cycle de traitement de lannée 2 peut être retardé de 6 mois tout au plus, le temps que le nombre de lymphocytes se normalise. Si le retour à la normale nécessite plus de 6 mois, le patient ne devrait plus recevoir la cladribine. Pour gérer le zona, il est notamment recommandé de vacciner les patients qui nont jamais été exposés au virus de la varicelle avant dinstaurer le traitement par la cladribine, et de surveiller la présence de signes et de symptômes évocateurs dune infection. De même, en ce qui concerne les infections graves et opportunistes, la cladribine est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés, les patients atteints dune infection active ou latente, y compris une infection bactérienne, fongique ou virale active chronique (hépatite, tuberculose, etc.) et les patients ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive. Des mesures de détection et de surveillance des infections figurent dans la monographie de produit. En ce qui concerne le risque daffection maligne, on a observé un nombre plus élevé dévénements malins chez les patients traités par la cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo; ce risque est également associé à des agents de deuxième intention approuvés pour le traitement de la SEP. Le risque daffection maligne est mentionné sur létiquette du produit : lutilisation de la cladribine est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne active. Comme les patients ayant des antécédents daffection maligne ont été exclus de lessai clinique, une évaluation individuelle du rapport avantage/risque est donc recommandée avant linstauration dun traitement.

En raison du mécanisme daction de la cladribine et daprès lévaluation non clinique de linnocuité, la tératogénicité est considérée comme un risque important. Même si aucun cas de malformation congénitale na été signalé, ce risque est indiqué sur létiquette de produit. Il est notamment mentionné que lutilisation de la cladribine est contre indiquée chez les femmes enceintes, que toute grossesse doit être exclue chez les femmes en âge de procréer avant dinstaurer le traitement lors de lannée 1 et de lannée 2, et que les patients de sexe masculin et féminin doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de cladribine. Par mesure de précaution chez les patients ayant déjà été traités par des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, on recommande que le traitement par la cladribine par voie orale ne soit amorcé que si le nombre de lymphocytes est considéré comme se situant dans les limites de la normale. Létiquette du produit affiche une mise en garde concernant lutilisation subséquente dagents immunomodulateurs ou immunosuppresseurs après le traitement par la cladribine, vu léventualité dun effet additif sur le système immunitaire.

À lheure actuelle, compte tenu des problèmes dinnocuité susmentionnés et relevés au cours de lexamen, le profil avantages-risque de la cladribine par voie orale dans le traitement de la SEP-RR est favorable lorsque Mavenclad nest pas utilisé comme agent de première intention dans le traitement de la SEP-RR, comme lindique la monographie de produit.

Décision rendue

Autorisé; émission dun Avis de conformité (AC) conformément à les Règlement sur les aliments et drogues.