Sommaire de décision réglementaire portant sur Spinraza

Lamyotrophie spinale (AS) est une affection neuromusculaire progressive rare à transmission autosomique récessive qui est caractérisée par la dégénérescence des motoneurones, laquelle entraîne latrophie des muscles volontaires des membres et du tronc ainsi que linsuffisance respiratoire. LAS est la première cause génétique de mortalité infantile, principalement par maladie pulmonaire découlant dune faiblesse neuromusculaire, et une cause importante de morbidité infantile. Il nexiste aucune thérapie approuvée pour le traitement de lAS: la norme de soins est un traitement de soutien respiratoire, nutritionnel et locomoteur.

Spinraza (nusinersen) est un oligonucléotide antisens conçu spécifiquement pour le traitement de lAS qui cible le gène SMN2 (survival motor neuron gene 2). Les données de sept essais cliniques montrent que le nusinersen a des effets thérapeutiques cliniquement significatifs pour le traitement de lamyotrophie spinale 5q, indépendamment de la tranche dâge (de nouveau né à 15 ans au début du traitement) et du sous type dAS (forme infantile [type 1], installation plus tardive [type 2 et type 3], diagnostic génétique présymptomatique). Spinraza est administré par injection intrathécale par ponction lombaire.

Les données déterminantes sur lefficacité proviennent dune analyse intermédiaire planifiée dun essai clinique de phase 3 randomisé, mené à double insu et contrôlé par injection simulée, qui visait des nourrissons atteints de la forme infantile de lamyotrophie spinale (âgés de 30 à 262 jours au moment de la première dose). Le paramètre primaire de létude était la proportion de patients pouvant être considérés comme des répondeurs sur le plan de latteinte des jalons du développement moteur selon le bilan neurologique du nourrisson de Hammersmith. Les patients du groupe traité par Spinraza étaient plus nombreux (41 %) que ceux traités par injection simulée (0 %) à être des répondeurs de latteinte des jalons du développement moteur, et la différence entre les deux groupes était statistiquement significative (p < 0,0001). La majorité des patients répondeurs de latteinte des jalons du développement moteur présentaient des améliorations de la capacité à se tenir la tête, à sasseoir et à se retourner, et ces progrès du développement moteur se sont maintenus au fil du traitement. Les progrès réalisés par les patients ayant reçu des injections simulées étaient moins importants et avaient moins de chance dêtre durables. Ces observations sont corroborées par les données intermédiaires dun essai clinique ouvert en cours sétendant sur une période de traitement et dobservation plus longue, qui vise aussi des patients atteints damyotrophie spinale infantile, dans lequel la majorité des répondeurs de latteinte des jalons du développement moteur a présenté des améliorations de la capacité à se tenir la tête, à se retourner, à sassoir et à se toucher les orteils; plusieurs patients ont aussi réussi à se tenir debout et deux dentre eux ont été capables de marcher. Les patients traités par le nusinersen dans les deux études ont également présenté des améliorations cliniquement significatives selon dautres évaluations de la fonction motrice pour des nourrissons atteints dAS, ainsi quune hausse du taux de survie sans évènement (cest-à-dire, aucun décès ni besoin de ventilation assistée permanente ou de trachéotomie). Dans létude pivot, le risque de décès, de ventilation assistée permanente ou de trachéotomie a été réduit de 29 % et la durée de la ventilation assistée était moins longue chez les patients traités par le nusinersen comparativement à ceux traités par injection simulée. Par ailleurs, un essai clinique ouvert du nusinersen est en cours sur des nourrissons atteints damyotrophie spinale présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique, dont on sattend à ce quils contractent une amyotrophie spinale de type 1, 2 ou 3 (âgés de 8 à 42 jours au moment de la première dose). Lanalyse intermédiaire de cette étude a révélé que les patients avaient atteint les mêmes jalons du développement moteur et présentaient les mêmes améliorations de la fonction motrice que les enfants normaux en santé du même âge, alors que ces patients étaient rendus à un âge où ils auraient dû normalement manifester des symptômes damyotrophie spinale. Quatre essais cliniques ouverts sur des enfants atteints dune amyotrophie spinale dinstallation plus tardive (âgés de 2 à 15 ans au moment de la première dose) traités par le nusinersen ont fait ressortir des améliorations cliniquement significatives sur le plan de la fonction motrice, notamment de la force du haut du corps chez les patients non ambulatoires et de la capacité de marche chez les patients ambulatoires.

Les progrès observés au chapitre de latteinte des jalons du développement moteur et de la fonction motrice chez les patients atteints damyotrophie spinale infantile et damyotrophie spinale présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique ne correspondent pas à lhistoire naturelle de lamyotrophie spinale de type 1 ni aux observations faites chez les patients symptomatiques ayant reçu les soins standards dans les études sur lhistoire naturelle. Les effets du traitement sur latteinte des jalons du développement moteur et sur la fonction motrice semblent durables; ladministration dun traitement continu a été associée à une régression négligeable ou nulle. De même, les améliorations observées dans les cas damyotrophie spinale dinstallation plus tardive se sont maintenues au fil du traitement : elles ne correspondent donc pas non plus à lhistoire naturelle de lamyotrophie spinale de type 2 ou de type 3, qui est normalement caractérisée par une perte graduelle des fonctions acquises plus tôt dans le développement.

Le nusinersen a été bien toléré dans toutes les tranches dâge étudiées et tous les sous-types damyotrophie spinale. Les effets indésirables liés au traitement (EIT) observés lors des essais cliniques, quils aient été graves ou non, étaient en grande partie liés aux complications connues de lamyotrophie spinale et à la ponction lombaire. Les seuls décès signalés dans les essais cliniques sont survenus dans les deux études sur des patients atteints damyotrophie spinale infantile, et la plupart ou la totalité dentre eux étaient des issues fatales dévènements respiratoires graves ou de complications dune infection respiratoire. Mis à part les cas de décès, aucun patient na abandonné le traitement ni na été retiré dun essai clinique à cause dun EIT. Un cas de méningite associée à la ponction lombaire pratiquée lors de ladministration du nusinersen a été signalé après la commercialisation du produit.

Les problèmes dinnocuité associés à lutilisation du nusinersen comprenaient de légères diminutions transitoires de la numération plaquettaire, de légères élévations transitoires de la protéinurie et des éruptions cutanées (lésions maculaires rouges). Toutes ces manifestations peuvent traduire des effets toxiques (thrombopénie, néphrotoxicité, vascularite) qui ont été observés à divers degrés dans dautres études cliniques et non cliniques sur des patients ayant reçu par voie intraveineuse ou sous cutanée dautres oligonucléotides antisens de la même classe que le nusinersen. Ces effets ne sont donc pas propres à la séquence de loligonucléotide antisens : ils sont plutôt associés à sa classe. Dans lessai clinique pivot mené sur des patients atteints damyotrophie spinale infantile, les diminutions de la numération plaquettaire, les élévations de la protéinurie et les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les patients traités par le nusinersen que chez les patients traités par des injections simulées. Aucune diminution de la numération plaquettaire ni élévation de la protéinurie na été considérée comme EIT et aucune étaient associées à des symptômes cliniques notables ou à des altérations dautres paramètres cliniques de laboratoire pertinents. Les éruptions cutanées ont semblé se résoudre malgré la poursuite du traitement, bien quon ait observé une récidive chez 1 des 2 patients touchés. La signification clinique des diminutions de la numération plaquettaire, des élévations de la protéinurie et des éruptions cutanées observées est indéterminée, car ces effets nont pas été signalés dans toutes les études (les diminutions de la numération plaquettaire et les élévations de la protéinurie sont survenues chez certains patients des études ouvertes). Bien que la voie dadministration intrathécale du nusinersen ait le potentiel de prévenir les effets toxiques les plus graves, il subsiste un certain degré dexposition systémique au nusinersen dont la demi vie est longue. De plus, comme dans le cas des autres oligonucléotides antisens, le rein est lorgane cible où les plus fortes concentrations de nusinersen ont été constatées (cest-à-dire plus élevées que dans les tissus du système nerveux central). Compte tenu de lensemble de ces facteurs et des connaissances limitées sur linnocuité à long terme du nusinersen, la relation entre le nusinersen et ces problèmes dinnocuité nest pas claire. Par conséquent, il est jugé utile pour le moment de divulguer ces observations sur les étiquettes, ainsi que les recommandations en matière de surveillance (plaquettes, coagulation, protéinurie).

La neurotoxicité potentielle observée dans les études de toxicité à doses répétées sur de jeunes singes, qui ont fait ressortir des modifications histopathologiques dans lhippocampe dépendantes du temps et de la concentration, est un autre problème dinnocuité associé au nusinersen (vacuolisation neuronale et nécrose neuronale et gliale/débris cellulaires). Une des études laissait également entrevoir la présence possible de déficits dapprentissage chez les animaux. Étant donné que les concentrations auxquelles les modifications histopathologiques dans lhippocampe et les déficits dapprentissage possibles ont été observés se situent dans lintervalle posologique clinique recommandé et que linnocuité à long terme du nusinersen nest pas encore entièrement établie, la signification clinique de ces modifications dans lhippocampe et des déficits dapprentissage possibles chez les singes est inconnue. Ces observations figurent sur létiquette.

Le traitement médical actuel de lamyotrophie spinale consiste essentiellement en un traitement de soutien respiratoire, nutritionnel et locomoteur : un traitement efficace contre lAS est nécessaire. Les données disponibles indiquent que Spinraza pourrait constituer un traitement efficace et quil présente un profil dinnocuité acceptable pour les patients atteints damyotrophie spinale 5q. À lheure actuelle, lorsquil est utilisé selon les conditions décrites dans la monographie de produit approuvée, le profil des avantages, des risques et des incertitudes de Spinraza peut être considéré comme acceptable pour le traitement des patients atteints damyotrophie spinale 5q.

Le promoteur a proposé des valeurs limites pour les impuretés de la substance. Bien que celles ci dépassent légèrement le seuil de qualification du point de vue de la toxicologie non clinique, elles sont néanmoins acceptables compte tenu de lindication et de la posologie de Spinraza.

En conclusion, il a été déterminé que les données cliniques disponibles appuient la délivrance dun avis de conformité (AC) pour Spinraza pour le traitement de lamyotrophie spinale 5q.